低分子型硫黄化合物の作用機構

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本年度は従来までのマウスを用いた解析から培養細胞を用いた解析を中心に検討を進めた。大腸がんや卵巣がんでは、硫化水素の産生酵素の1つであるシスタチオニンβシンターゼ（CBS）の発現が増加しており、CBS由来の硫化水素産生ががん細胞におけるエネルギー産生の亢進と増殖に寄与しているとの報告がある。一方、同じく硫化水素の産生酵素である3-メルカプトピルビン酸硫黄転移酵素（3MST）についてはがん細胞の増殖制御において不明点が多い。そこで、悪性度が高く予後不良の神経膠芽腫由来の細胞株を用いて3MSTによる硫化水素の産生ならびにその機能解析を進めた。異なる4種の神経膠芽腫細胞株を用いて結合型硫黄を測定したところ、いずれからも結合型硫黄が検出され、その存在量は3MSTの存在量と相関する傾向がみられた。仮に3MSTから産生される硫化水素ががん細胞の特性の1つである細胞死に対する抵抗性獲得に関与するのであれば、3MSTを欠損させることにより細胞死制御が変化するはずである。そこで、神経膠芽腫由来U-251MGを用いて3MST欠損型細胞を作成した。3MST欠損型細胞に対する鉄依存性細胞死フェロトーシスの誘導因子RSL3の影響を調べたところ、3MST欠損型細胞は野生型に比べてRSL3に対する抵抗性を獲得していた。この結果は、神経膠芽腫細胞では3MST由来の硫化水素が鉄依存性細胞死に対する抵抗性獲得において負に制御することを示唆している。正常細胞とは異なりがん細胞では自身の生存戦略の1つとして細胞死に対する抵抗を獲得しているが、3MST由来の硫化水素は神経膠芽腫における細胞死抵抗性の獲得を減弱化させている可能性がある。