Berberineによる抗腫瘍免疫増強効果の機構解明と効果的な併用免疫療法の開発

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我々はこれまでに、抗腫瘍免疫を増強させる効果をもつ化合物のひとつとしてberberine (BBR)を同定した。CT26を移植したBalb/cマウスにBBRを投与するとCD8+ T細胞依存的に腫瘍増殖が抑制された。腫瘍増殖の抑制機構を明らかにする努力の結果、BBR投与によってCD8+ T細胞においてT細胞の細胞死が抑制されること、腫瘍中の抗原特異的CD8+ T細胞の疲弊状態が緩和されることなどが明らかになってきた。BBR投与によって、所属リンパ節と脾臓のがん抗原特異的CD8+ T細胞の中に特定の表現型の集団が増加し、これが抗腫瘍効果増強に寄与していると考えられたが、同じ表現型の集団は腫瘍内のがん抗原特異的CD8+ T細胞の中では増加しなかった。前年度に報告した、BBR投与により腫瘍、所属リンパ節、脾臓内のCD8+ T細胞において発現が上昇する２つの酵素について、腫瘍あるいは所属リンパ節から単離したCD8+ T細胞に強制発現させたところ、一方の酵素の発現増加によって所属リンパ節由来のがん抗原特異的CD8+ T細胞で上記表現型の細胞集団が顕著に増加したが、腫瘍由来のがん抗原特異的CD8+ T細胞では増加しなかったことから、腫瘍微小環境内でがん抗原特異的CD8+ T細胞に加わった変化が上記酵素による上記集団の増加を妨げていると推測された。また今年度、所属リンパ節由来のがん抗原特異的CD8+ T細胞ではBBR投与により顕著に発現増加するケモカイン受容体を同定し、この発現増加を上記酵素の一方の強制発現で再現できることを明らかにした。今年度はさらに、BBRの抗腫瘍効果を増強する薬剤を同定する目的で、化合物ライブラリーをマウス腫瘍由来CD8+ T細胞に添加してIFN-gammaなどの増加を指標にスクリーニングを行なったが、再現性良く増加させる薬剤の同定には至らなかった。