肺高血圧血管病変におけるユビキチン様修飾による平滑筋分化誘導機構の解明

阐明泛素样修饰诱导肺动脉高压血管病变平滑肌分化的机制

基本信息

  • 批准号:
    19K08508
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.16万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2019-04-01 至 2024-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

本研究は、肺動脈高血圧症(PAH)の発症と進展における血管平滑筋細胞分化誘導の調節異常の観点から、ユビキチン様修飾(SUMO)E3リガーゼ活性をもつprotein inhibitor of activated STAT1 (PIAS1)の機能解明や、SUMO化が平滑筋にもたらす影響について解明する事を目的とした。私達は、SUMO E3リガーゼとしてのPIASの活性や発現レベルの変化が、平滑筋形質転換や、血管石灰化調節因子osteoprotegerine (OPG)・炎症性サイトカインの発現を調節すると仮説を立てている。今回、私達は、ヒト肺動脈平滑筋細胞(PASMC)において、OPGプロモーターがPIAS familyやSRFで活性化されることを示し、siRNAを用いてPIAS1発現をknock downすることにより、OPG発現が抑制されることを示した。また、real-time PCR法にて、PIAS1をknock downすることによりTGFbetaの平滑筋分化を誘導するシグナルが抑制されることを示した。しかし、ubc9を抑制してもコントロールと比べて変化がなかったことより、E3リガーゼ活性を介さない系が平滑筋分化に関与している可能性を示した。また、IL1betaやPDGF,FGF2に刺激による平滑筋分化抑制にはPIAS1やubc9による変化は認められなかった。また、OPGはNotchシグナルやPIAS familyにより有意に誘導され、PIAS1 siRNAによりこの誘導が抑制されることより、PIAS1はOPG発現にも関与していることが示された。さらに、低酸素に加えVEGF-R抗体を使用し、ヒト肺高血圧の病態に近いマウスを作製した。このマウスにおいて、OPGやSUMOの気道上皮細胞分布も認められた。これらは、平滑筋分化マーカーと異なる細胞に発現していた。
This study aims to elucidate the role of SUMO in the development and progression of pulmonary hypertension (PAH) in the regulation of vascular smooth muscle differentiation induced by protein inhibitor of activated STAT1 (PIAS1). The expression of PIAS activity, protein expression, smooth muscle texture, osteoprotegerine (OPG), and inflammatory cell protein expression were regulated by SUMO E3. The PIAS family and SRF are activated by siRNA, and PIAS1 expression is knocked down by siRNA, and OPG expression is inhibited by siRNA. The real-time PCR method was used to detect the presence of PIAS1. The possibility of smooth muscle differentiation is shown in the following table: IL-1 beta, PDGF,FGF-2 stimulate smooth muscle differentiation, PIAS-1 ubc-9 smooth muscle differentiation. OPG Notch family, PIAS family, PIAS 1 siRNA, PIAS1 OPG expression, PIAS family, PIAS family, PIAS1 siRNA, PIAS family, PIAS1 siRNA, PIAS family, PIAS family, PIAS The use of VEGF-R antibodies in the treatment of pulmonary hypertension The distribution of OPG and SUMO epithelial cells The smooth muscle differentiation of the two groups of cells occurs.

项目成果

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