ヒアルロン酸レセプターCD44の断片化阻害による、軟骨細胞の脱分化抑制効果

抑制透明质酸受体CD44片段化抑制软骨细胞去分化的作用

• 批准号: 19K09620
• 负责人: 高橋 伸典
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Aichi Medical University (2021-2022)Nagoya University (2019-2020)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K09620/
• 关键词: 関節軟骨変性抑制; 関節軟骨変性; ヒアルロン酸; CD44断片化; CD44

本研究では、関節軟骨細胞の脱分化におけるCD44断片化の意義と断片化抑制による脱分化制御、変形性関節症発生抑制の可能性を探っている。昨年度までにHCS（ヒト軟骨細胞様細胞株）および牛関節軟骨細胞におけるCD44の断片化モデルを確立し、HMG-CoA還元酵素阻害剤であるSimvastatinによるCD44断片化抑制による脱分化抑制効果、およびsiRNAによるRNA干渉実験系と阻害剤添加実験系において、ADAM10がCD44断片化に関わる主要なプロテアーゼであることを明らかにした。過剰な力学的負荷が変形性関節症（OA）における軟骨変性に関連することが知られている。過剰力学的負荷による脱分化導入モデルにおいてCD44断片化が促進されることがウシ関節軟骨細胞で明らかとなり、ST140（STREX社）を用いた周期的伸展負荷によるCD44の断片化と脱分化導入は再現性をもって確立された。各種阻害剤の添加実験を行い、メカニカルストレスによるCD44断片化においてもADAM10がその主要なプロテアーゼであることが確認された。牛関節軟骨細胞にCD44-ICD（細胞内断片）を強制発現させるとSox9をはじめとする関節軟骨細胞特異的遺伝子発現が抑制されたことから、CD44-ICD自体が脱分化導入を促進することが確認された。OAモデルマウス（DMM：内側半月板不安定化モデル）作製技術を確立して、ADAM10の関節軟骨特異的ノックアウトマウス（Col2-Cre）におけるOA発生の抑制効果を検証している。ADAM10ノックアウトマウスの大腿骨頭をex-vivoでIL-1刺激を行うと関節軟骨の変性が野生型と比較して著明に抑制されていた。また強制走行モデルと老化モデルいずれにおいても、ADAM10ノックアウトマウスにおいて大腿骨頭の関節軟骨変性抑制が確認された。

The purpose of this study was to explore the significance of CD44 fragmentation in dedifferentiation of articular chondrocytes and the possibility of inhibition of dedifferentiation and development of degenerative arthrosis. Last year, HCS (chondrocyte cell line) and bovine articular chondrocytes were identified as CD44 fragmentation inhibitors, HMG-CoA reductase inhibitors, Simvastatin inhibitors, CD44 fragmentation inhibitors, RNA stem cells, siRNA inhibitors, ADAM10 inhibitors, CD44 fragmentation inhibitors, RNA stem cells, siRNA inhibitors, and ADAM10 inhibitors. The mechanical loading of the cartilage is related to OA. CD44 fragmentation is promoted by mechanical loading, and reproducibility of CD44 fragmentation is established by cyclic stretching loading of ST140. ADAM10 is the main inhibitor of the CD44 fragmentation. The expression of CD44-ICD (intracellular fragment) in bovine articular chondrocytes was inhibited by Sox9, and the expression of CD44-ICD auto-dedifferentiation was promoted. The technique for the production of OA (DMM) was established, and the inhibition effect of OA development was demonstrated by ADAM10's articular cartilage specific DMM (Col2-Cre). ADAM10 is a non-reactive inhibitor of IL-1 in the thigh bone. It was confirmed that ADAM10 could inhibit the growth of articular cartilage in thigh bone.

项目成果

脂質代謝制御による軟骨保護作用の検討

通过脂质代谢控制来检查软骨保护效果

• 发表时间: 2023
• 作者: Ogawa Yoshikazu;Takahashi Nobunori;Takemoto Toki;Nishiume Tsuyoshi;Suzuki Mochihito;Ishiguro Naoki;Kojima Toshihisa;寺部健哉;紀平大介;佐藤良
• 通讯作者: 佐藤良

軟骨細胞におけるグルタミン代謝阻害による抗炎症効果の検討

抑制软骨细胞谷氨酰胺代谢的抗炎作用研究

• 发表时间: 2023
• 作者: Ogawa Yoshikazu;Takahashi Nobunori;Takemoto Toki;Nishiume Tsuyoshi;Suzuki Mochihito;Ishiguro Naoki;Kojima Toshihisa;寺部健哉;紀平大介
• 通讯作者: 紀平大介

AICARの軟骨保護には細胞内代謝の変化が関係する

AICAR的软骨保护作用与细胞内代谢的变化有关

• 发表时间: 2022
• 作者: 前田 真崇;寺部 健哉;浅井 秀司;高橋 伸典;小嶋 俊久;今釜 史郎
• 通讯作者: 今釜 史郎

Hyaluronan promotes TRPV4-induced chondrogenesis in ATDC5 cells

• DOI: 10.1371/journal.pone.0219492
• 发表时间: 2019-08-08
• 期刊: PLOS ONE
• 影响因子: 3.7
• 作者: Ogawa, Yoshikazu;Takahashi, Nobunori;Kojima, Toshihisa
• 通讯作者: Kojima, Toshihisa

軟骨細胞におけるグルタミン代謝阻害による抗炎症作用の検討

抑制软骨细胞谷氨酰胺代谢的抗炎作用研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 紀平 大介;高橋 伸典;寺部 健哉;大橋 禎史;小嶋 俊久;今釜 史郎
• 通讯作者: 今釜 史郎