NOS uncouplingを標的とした新規過活動膀胱治療薬開発にむけた基礎研究

過活動膀胱の罹患率に男女差はなく、男女共通の要因について検討された。その結果、動脈硬化による慢性虚血が過活動膀胱の病因であると指摘された。膀胱は、蓄尿時の壁内血管圧迫と排尿後の圧迫介助により虚血再灌流が繰り返されている。一方、一酸化窒（NO）を生成する内皮型一酸化窒素合成酵素（NOS）は血管組織防御作用に働く酵素であるが、補酵素であるテトラヒヒドロビオプテリン（BH4）が不足するとアンカップリングが発生し、活性酸素が増加する。その活性酸素は血管内皮を障害し、動脈硬化を進行させる。内皮型NOSアンカップリングを引き起こすBH4不足は、慢性虚血による過活動膀胱にも寄与する可能性がある。本研究は、慢性膀胱虚血ラットモデル(CBIラットモデル)を用いて、慢性虚血が膀胱内BH4合成経路・内皮型NOSアンカップリングに与える影響と、BH4経口投与がラットモデルの下部尿路機能に及ぼす変化を評価することを目的としている。16週齢SD系雄性ラットを正常群・CBI群・CBI/BH４群（CBIモデルにBH４10mg/kg/日を1日1回経口投与）の3群に分け、BH4投与によるCBIモデルの膀胱組織におけるBH4合成新生経路・再生経路に関わる酵素の発現蛋白の変化を評価した。その結果、CBI群は他２群より、BH４合成再生経路にかかわるDHFRと酸化ストレスマーカーであるHIF1α発現がCBI群では他群より有意に亢進する一方で、BH4合成新生経路の酵素は3群で有意差はなかった。

過活動膀胱の罹患率に男女差はなく、男女共通の要因について検討された。その結果、動脈硬化による慢性虚血が過活動膀胱の病因であると指摘された。膀胱は、蓄尿時の壁内血管圧迫と排尿後の圧迫介助により虚血再灌流が繰り返されている。一方、一酸化窒（NO）を生成する内皮型一酸化窒素合成酵素（NOS）は血管組織防御作用に働く酵素であるが、補酵素であるテトラヒヒドロビオプテリン（BH4）が不足するとアンカップリングが発生し、活性酸素が増加する。その活性酸素は血管内皮を障害し、動脈硬化を進行させる。内皮型NOSアンカップリングを引き起こすBH4不足は、慢性虚血による過活動膀胱にも寄与する可能性がある。本研究は、慢性膀胱虚血ラットモデル(CBIラットモデル)を用いて、慢性虚血が膀胱内BH4合成経路・内皮型NOSアンカップリングに与える影響と、BH4経口投与がラットモデルの下部尿路機能に及ぼす変化を評価することを目的としている。16週齢SD系雄性ラットを正常群・CBI群・CBI/BH４群（CBIモデルにBH４10mg/kg/日を1日1回経口投与）の3群に分け、BH4投与によるCBIモデルの膀胱組織におけるBH4合成新生経路・再生経路に関わる酵素の発現蛋白の変化を評価した。その結果、CBI群は他２群より、BH４合成再生経路にかかわるDHFRと酸化ストレスマーカーであるHIF1α発現がCBI群では他群より有意に亢進する一方で、BH4合成新生経路の酵素は3群で有意差はなかった。