GADD34による老化関連疾患の制御メカニズムの解析

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ここまでの研究で、GADD34遺伝子欠損(GADD34 KO)マウスではインスリンシグナル伝達系が亢進することが明らかとなっている。その結果、GADD34 KOは肥満や糖尿病、肝炎が亢進すると考え本研究を行ってきた。脂質増加の原因には、体外から摂取する脂肪の量と体内での脂肪酸合成の促進が存在する。そこで昨年は、GADD34 KOとWTマウスに糖質過剰摂取を負荷し、糖質からの脂質のde novo合成について検討を行ったところ、糖の過剰摂取時には、GADD34 KOでインスリンシグナル伝達系がさらに亢進し、解糖系も亢進しており、従って、インスリンシグナル伝達系の亢進が肥満を促進させていることが明らかとなった。そこで本年度は、一昨年前に発見した“高脂肪食(HFD)摂取による脂肪肝はGADD34 KOマウスで促進し、コリン摂取によって肝臓内の脂質が体外に排出される際にも、皮下脂肪はGADD34 KOマウスで増大する”という現象について肝臓の代謝系のタンパク発現を検討した。その結果、GADD34 KOマウスではコリン摂取によって脂肪肝は抑制されるが、皮下脂肪が増加することが確認された。HFD摂取下でのコリン投与は、肝臓のインスリンシグナルと解糖系を強く亢進し、脂質のde novo合成を抑制した。このことが、脂肪肝の抑制に繋がったと考えられる。しかし、肝臓から排出された脂質は、HFD摂取のみよりもより、皮下脂肪として蓄積された。このメカニズムについては今後の検討課題である。以上のことから、GADD34は代謝系に直接関わるのではなく、肝臓内でインスリンシグナル伝達系を抑制することで、糖代謝からの脂質合成を抑制し、脂肪肝を抑制する可能性が明らかとなった。