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The mechanisms of selection of the translation initiation codon; analysis of illegitimate translation in mutant mice created by genome editing

翻译起始密码子的选择机制；

基本信息

批准号：
18K06355
负责人：
牧野茂
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Japanese Foundation for Cancer Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-01 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

独自に発見した「定型外翻訳」は、KOZAK配列などとは異なる未知の翻訳制御機構の存在を強く示唆した。本研究では、定型外翻訳解析をさらに個体レベルにおいて進め、mRNA上の複数のAUG配列から、適切な翻訳開始コドンを選択する機構を明らかにすると共に、定型外翻訳が関連するヒト疾患の分子基盤の解明も目指す。形態形成の鍵を握るGli3遺伝子にゲノム編集を用いて突然変異を導入し、様々なフレームシフト変異マウスを独立に5系統を樹立した。完全なGli3ノックアウト（KO）マウスは胎生致死であることが古くから知られているが、今回樹立した全てのフレームシフト変異系統は、成体まで問題なく生存することが明らかとなった。KOマウスが示す重度な中枢神経系の形態異常も、今回樹立したフレームシフト変異マウス胚では完全にレスキューされた。以上より、定型外翻訳で発現するGLI3タンパク質は、正常なGLI3タンパク質と同等の活性を持つことを明らかにした。定型外翻訳がGli3遺伝子に限らない一般的な現象であること、さらに、マウスに限らず生物種を越えて一般的な現象かどうか検証するため、定型外翻訳に関する文献調査を行なった。その結果、少なくとも23のヒト疾患において、定型外翻訳が疾患の発症や重篤さの変化に重要な役割を果たすこと見出した。ヒト細胞HEK293Tにおいてマウスと全く同じ定型外翻訳が見られることをわれわれ自身実験的にも示しており、従来知られている翻訳制御機構とは異なる定型外翻訳が、種を超えて一般的な現象であることを強く示唆する結果を得た。さらに、近年のuORFによる翻訳制御の知見ともあわせ、定型外翻訳の分子遺伝学的解明は、これまで全く知られていない遺伝子発現制御の重要な分子機構を明らかにし、ヒト疾患の分子基盤の解明にもつながると確信する。

If you want to see the stereotyped valgus device alone, you can see that there is a strong indication that there is a problem in the control and control organization of the KOZAK. In this study, the results of this study, the analysis of stereotyped valgus, the progress of the laboratory, the configuration of the complex AUG on mRNA, the selection of data at the beginning of the flip, and the identification of the molecular basis of the disease were clearly demonstrated by the organization. The shape is formed that the Gli3 sub-system editing set is loaded suddenly, and that the 5-system system is independent. Complete Gli3 birth and death (KO) birth and death tests have been carried out in ancient Chinese medicine. This time, you will have a full-time health care system, and adult health problems will not be affected until now. The KO syndrome indicates that the central nervous system is in a normal state. This time, the central nervous system is normal. This time, the central nervous system is in a normal state. The above, stereotyped valgus and GLI3 valgus show that the normal GLI3 activity is equal to that of the normal valgus. Stereotyped Gli3 extroversion substrates in general, in biological species, in general, in general, in general. The results showed that there was no significant difference in the results of disease, valgus, valgus and valgus. In order to know that the control machine is in the same type of valgus, the control machine is in the same type of valgus, the control machine, the valgus, the control machine, the valgus, the valgus, the control machine, the valgus, the valgus. In recent years, in recent years, uORF has reviewed the information system, the molecular science of stereotyped valgus, the molecular science of stereotyped valgus, and the information of the important molecular institutions that make sure that the information is correct.