男性ホルモン補充に起因する虚血性心血管疾患に対する生体内NO量制御の有用性の検証

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昨年度までに、NO合成酵素完全欠損マウスを用いた心筋梗塞モデルの心筋mRNA発現を解析し、テストステロンがアンジオポエチン様4因子レベルの増加に関与することを明らかにした。アンジオポエチン様4因子の過剰発現は、リポタンパク質リパーゼに依存した脂肪分解の阻害や、遊離脂肪酸の取り込み制御に関与することから、脂質代謝異常を増悪する可能性が考えられた。そこで本年度は、1年間低NOx食を負荷した食餌誘発性生体内NOxレベル低下モデルマウスを用いて、脂質代謝における影響を検討した。実験の結果、血漿トリグリセリド値は、通常食を負荷したsham群とORX群間で有意差を認めなかったが、sham+通常食群に比してsham+低NOx食群で有意な増加を認めた。一方ORXマウスでは、通常食群と低NOx食群間で有意差を認めなかった。内臓脂肪量は、通常食を負荷したsham群に比してORX群で有意な増加を認めた。Shamマウス、ORXマウスともに通常食群に比して低NOx食群で増加傾向を示したが、Shamマウスでは著明な増加であった一方、ORXマウスでは有意差を認めなかった。以上より、テストステロンレベルが正常な状態では、NOレベルの低下は脂質異常を有意に増悪するものの、テストステロンレベルが低下した状況では、NOレベル低下による脂質異常の増悪が抑制される傾向であることが示唆された。さらに、摘出した内臓脂肪のアディポネクチン発現量をWestern blotにより検討したところ、sham+通常食群に比してsham+低NOx食群で低下傾向を認めた。Sham+通常食群に比してsham+低NOx食群では、有意に低下していたが、ORXマウスでは通常食群と低NOx食群で有意差を認めなかった。一方、TNF-αや慢性炎症の指標の一つである誘導型NO合成酵素の発現量については、各群で有意な変化を認めなかった。