糖尿病誘引の慢性炎症による角膜幹細胞と神経への影響-マクロファージの動態に着目-

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本研究の目的は糖尿病の状況により誘引された慢性炎症は角膜三叉神経と角膜幹細胞に対して阻害因子であるという仮説のもとに、糖尿病モデルマウスを用いて重症糖尿病を仮想し、慢性炎症反応誘導時のケモカイン、炎症性サイトカイン、抗炎症性サイトカインの経時的評価、更に角膜幹細胞、角膜三叉神経に対する影響を検討することである。まず高血糖状態の安定した重症化モデル作成のため糖尿病マウスに高脂肪含有飼料で飼育したところ、血糖値が正常マウス群は136.5±13.2ｍｇ/ｄLに対して、糖尿病モデルマウス群は565.0±39.5ｍｇ/ｄLであった。また平均的血糖状態を反映するHbA1c値においても正常マウス群は4.1±0.3ｍｇ/ｄLに対して、糖尿病モデルマウス群は9.8±0.6ｍｇ/ｄLであった。糖尿病モデルマウス群と比較して糖尿病モデルマウスにliposomal clodronate結膜下注射を施行した群は神経のマーカーであるβIII tubulinの発現が正常マウス群と似た角膜上皮下神経叢の所見を示した。一方糖尿病マウスにliposomal clodronate結膜下注射を施行した群の炎症性サイトカインのmRNA定量をReal Time PCRにて測定したが、炎症性サイトカインであるTumor Necrosis Factor α (TNF-α) やInterferon γ (IFN-γ) には糖尿病マウスと比較して変化を及ぼしていなかった。以上のことから重症２型糖尿病に対して糖尿病角膜障害をきたした際、マクロファージ枯渇薬を用いることで三叉神経支配である角膜上皮下神経叢障害保護の可能性を示唆した。これはliposomal clodronateがマクロファージ枯渇作用のみでなく細胞内でATP類似体としてATP代謝を阻害する事を踏まえると、ATP経路を介した慢性疼痛発症メカニズムの関与が考察される。