サルコペニア肥満の分子機構の解明と治療への応用

肌肉减少性肥胖分子机制的阐明及其在治疗中的应用

• 批准号: 18K11093
• 负责人: 田上 哲也
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Department of Clinical Research, National Hospital Organization Kyoto Medical Center
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K11093/
• 关键词: UCP; Growth hormone; IGF-1; Thyroid hormone; TSH receptor; Growth Hormone; Glucocorticoid; STAT; サルコペニア; エネルギー代謝; 核内受容体; 細胞内シグナル伝達; 転写因子

本研究の目的はエネルギー代謝に関わる因子による代謝調節の分子機構を明らかにすることである．サルコペニア肥満の病態モデルとして，近位筋萎縮による筋力低下と中心性肥満，骨粗鬆症を特徴とするCushing症候群，肥満とミオパチー，骨粗鬆症を呈する甲状腺機能低下症，内臓脂肪蓄積と脂肪肝，筋力低下や骨量減少をきたす成人成長ホルモン(GH)分泌不全症 (AGHD)を想定した．これらの疾患はそれぞれ生命維持に不可欠なホルモンの過不足によるものであるが，その標的はエネルギー代謝に関わる遺伝子発現の調節である点で共通している．エネルギー消費の自律的調節に関与する有力な候補分子の一つがミトコンドリア脱共役蛋白質(UCP)である．UCPは酸化的リン酸化反応を脱共役しエネルギーを熱として消費する．GH はGH受容体，シグナル伝達経路のJAK/STAT系を介してNAD依存性脱アセチル化酵素(SIRT1)などの遺伝子発現を制御し，脂肪蓄積の抑制と寿命の延長に関与する．GHによって誘導されるIGF-1はIGF-1受容体，プロテインキナーゼAKTをリン酸化，フォークヘッド型転写因子(FOXO)の機能を抑制して肥満によるインスリン抵抗性を改善する．以前，我々はGHがSTAT5を介してUCP1遺伝子およびUCP2遺伝子発現を制御していることを見出している．本年度の成果として以下の知見を得た。①GHはSTAT/GATAを介してUCPの発現を維持・促進することでミトコンドリア機能やエネルギー代謝に影響を及ぼし、加齢マウスではこれらの発現が低下していて、ミトコンドリア機能の低下が示唆された。②骨粗鬆症患者を対象としたサルコペニアスクリーニングツールとしてのSARC-F、SARC-CalF、下腿周囲長の有用性を検討し、骨粗鬆症患者においてSARC-CalFが最も優れたサルコペニアスクリーニングツールと考えられた。

这项研究的目的是通过涉及能量代谢的因素来阐明代谢调节的分子机制。我们假设肥胖的肌肉减少症的病理模型：由于肌肉萎缩和中枢性肥胖引起的肌肉无力，库欣的综合征，其特征是骨质疏松症，肥胖和肌病，甲状腺功能减退症，甲状腺功能低下，伴骨性脂肪累积和脂肪肿瘤，成人肿瘤的效率（GH）的效率（GH）含糊不清（GH），并含糊不清（GH）。 损失。这些疾病中的每一个都是由于激素过多或缺乏，这对于生命支持至关重要，但目标是对能量代谢涉及的基因表达的调节。线粒体解偶联蛋白（UCP）最有可能涉及的候选分子之一。 UCP取消氧化磷酸化反应，并将能量作为热量消耗。 GH通过GH受体和信号通路JAK/STAT系统调节基因表达，例如NAD依赖性脱乙酰基酶（SIRT1），并参与抑制脂肪积累和延长寿命。 GH诱导的IGF-1磷酸化IGF-1受体蛋白激酶AKT，抑制了叉头转录因子（FOXO）的功能，并改善了肥胖引起的胰岛素抵抗。以前，我们发现GH通过STAT5调节UCP1和UCP2基因表达。以下发现是今年的结果。 1）GH通过通过Stat/gata维持和促进UCP表达来影响线粒体功能和能量代谢，并且与年龄相关的小鼠中这些表达降低，表明线粒体功能的下降。 2）我们研究了骨质疏松症患者的SARC-F，SARC-CALF和较低的腿部筛查工具的有用性，并认为SARC-CALF是骨质疏松症患者中最好的肌肉培养筛查工具。

项目成果

An overview of thyroid function tests in subjects with resistance to thyroid hormone and related disorders

• DOI: 10.1507/endocrj.ej21-0059
• 发表时间: 2021-01-01
• 期刊: ENDOCRINE JOURNAL
• 影响因子: 2
• 作者: Tagami, Tetsuya

GATAファミリーによる脱共役タンパク質を介したエネルギー代謝調節の基礎的検討

GATA家族解偶联蛋白介导的能量代谢调控基础研究

• 发表时间: 2019
• 作者: 松下 翠;二若 久美;林 美沙;辻本 雪乃;山本 優季;村上 佳奈;光谷 真奈;田上 哲也;森山 賢治
• 通讯作者: 森山 賢治

IGF-1のエネルギー代謝に関する基礎的検討

IGF-1能量代谢基础研究

• 发表时间: 2019
• 作者: 松下 翠;二若 久美;林 美沙;村上 佳奈;主田 綾佳;根津 祥子;綿本 有希子;桑原 晶子;片岡 和三郎;田上 哲也;森山 賢治
• 通讯作者: 森山 賢治

早期発見できた限局性甲状腺MALTリンパ腫の1例

早期发现局限性甲状腺MALT淋巴瘤一例

• 发表时间: 2020
• 作者: 野村拓未;石原裕己;安田佳織;伊藤通子;濱中佳歩; 中谷理恵子;難波多挙;立木美香;日下部徹;浅原哲子; 八十田明宏;田上哲也
• 通讯作者: 田上哲也

cAMPバイオセンサおよびヒトTSH受容体共発現細胞を用いた新規TSAb測定試薬バイオセンサTSAb「ヤマサ」の臨床評価

使用 cAMP 生物传感器和人 TSH 受体共表达细胞对新型 TSAb 测量试剂生物传感器 TSAb“Yamasa”进行临床评价

• 发表时间: 2022
• 期刊: 医学と薬学
• 作者: 田上 哲也;吉村 弘;保科 元気;尾島 汐海;土居 耕介;太田 賢志;川嵜 淳史;村山 寛
• 通讯作者: 村山 寛