サルコペニア肥満の分子機構の解明と治療への応用

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本研究の目的はエネルギー代謝に関わる因子による代謝調節の分子機構を明らかにすることである．サルコペニア肥満の病態モデルとして，近位筋萎縮による筋力低下と中心性肥満，骨粗鬆症を特徴とするCushing症候群，肥満とミオパチー，骨粗鬆症を呈する甲状腺機能低下症，内臓脂肪蓄積と脂肪肝，筋力低下や骨量減少をきたす成人成長ホルモン(GH)分泌不全症 (AGHD)を想定した．これらの疾患はそれぞれ生命維持に不可欠なホルモンの過不足によるものであるが，その標的はエネルギー代謝に関わる遺伝子発現の調節である点で共通している．エネルギー消費の自律的調節に関与する有力な候補分子の一つがミトコンドリア脱共役蛋白質(UCP)である．UCPは酸化的リン酸化反応を脱共役しエネルギーを熱として消費する．GH はGH受容体，シグナル伝達経路のJAK/STAT系を介してNAD依存性脱アセチル化酵素(SIRT1)などの遺伝子発現を制御し，脂肪蓄積の抑制と寿命の延長に関与する．GHによって誘導されるIGF-1はIGF-1受容体，プロテインキナーゼAKTをリン酸化，フォークヘッド型転写因子(FOXO)の機能を抑制して肥満によるインスリン抵抗性を改善する．以前，我々はGHがSTAT5を介してUCP1遺伝子およびUCP2遺伝子発現を制御していることを見出している．本年度の成果として以下の知見を得た。①GHはSTAT/GATAを介してUCPの発現を維持・促進することでミトコンドリア機能やエネルギー代謝に影響を及ぼし、加齢マウスではこれらの発現が低下していて、ミトコンドリア機能の低下が示唆された。②骨粗鬆症患者を対象としたサルコペニアスクリーニングツールとしてのSARC-F、SARC-CalF、下腿周囲長の有用性を検討し、骨粗鬆症患者においてSARC-CalFが最も優れたサルコペニアスクリーニングツールと考えられた。