抗精神病薬の脳内受容体占有率を基盤とした新規投与設計法の確立

点击翻译按钮获取中文摘要

抗精神病薬の投与量の指標として用いられるクロルプロマジン換算値は、抗精神病薬単独投与時のドパミンD2受容体占有率に基づき定められており、併用投与時の相互作用が考慮されていない。そこで確立したドパミンD2・ヒスタミンH1・ムスカリン受容体占有率同時測定法を用いて、クロルプロマジンおよびリスペリドン併用投与時の受容体占有率推移を評価した。7週齢雄性Wistarラットに4.5 mg/kgクロルプロマジンおよび1.5 mg/kgリスペリドンを単独もしくは併用で経口投与後、ドパミンD2、5-HT2A、ヒスタミンH1、ムスカリン受容体のトレーサーとしてラクロプリド、M100907、ピリラミン、3-キヌクリジニルベンジレートの混合液を静脈内投与した。小脳・大脳皮質・線条体中被験薬およびトレーサー濃度を定量し、各トレーサー濃度から受容体占有率を算出した。脳内ドパミンD2受容体占有率は、両被験薬ともに単独投与で薬効発現域の70％程度で推移したのに対し、併用投与では副作用発現域の90％程度で4時間以上推移した。また、併用投与により脳内5-HT2A、ヒスタミンH1、ムスカリン受容体占有率の上昇と、リスペリドンおよび活性代謝物であるパリペリドンの脳組織中濃度上昇が示された。以上から、クロルプロマジンとリスペリドンの併用により複数の脳内受容体が過剰に占有されることが示唆された。