前立腺癌の去勢抵抗性獲得におけるカリウムチャネル発現変動の機序解明と臨床応用

点击翻译按钮获取中文摘要

5種類のCa2+活性化K+チャネル（KCaチャネル）サブタイプのうち、リアルタイムPCRを用いた遺伝子発現解析により、アンドロゲン非依存性ヒト前立腺癌細胞株PC-3細胞および DU145細胞においてはKCa2.2の発現が高くない一方で、アンドロゲン依存性ヒト前立腺癌細胞株LNCaP細胞とVCaP細胞においてはKCa2.2が高発現であることを明らかにしてきている。そこで、ホールセルパッチクランプ解析とCa2+蛍光指示薬Fura 2-AMを用いたイメージング解析を行ったところ、LNCaP細胞に対するKCa2.x阻害薬UCL1684の投与により、KCa2.2が機能的に抑制され、ストア作動性Ca2+流入（store-operated Ca2+ entry, SOCE）を介した細胞内Ca2+流入が阻害されることにより、細胞生存率を有意に減弱することを明らかにした。また、UCL1684の投与ではARの転写に影響を与えることはないが、抗アンドロゲン剤の投与やRNA干渉法によるAR発現抑制により、LNCaP細胞のKCa2.2 転写は抑制された。さらに、48 hrの短期去勢環境下培養では、LNCaP細胞のKCa2.2 発現は減少した。一方で、96 hrの長期去勢環境下培養では、LNCaP細胞におけるAR発現が上昇し、それに伴いKCa2.2の発現も有意に増加した。これらの結果より、アンドロゲン依存性ヒト前立腺癌細胞株LNCaP細胞において、KCaチャネルKCa2.2がSOCEの制御を介して癌細胞増殖に関与することを明らかにした。また、KCa2.2発現がARを介した転写調節やタンパク分解調節変動、もしくはその両方によって、去勢抵抗性の獲得や維持に関与する可能性が示された。