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乳癌PDXモデルを活用した循環腫瘍DNAに関するリバーストランスレーショナル研究

使用乳腺癌 PDX 模型对循环肿瘤 DNA 进行逆翻译研究

基本信息

批准号：
18K16132
负责人：
林光博
金额：
$ 2.66万
依托单位：
National Cancer Center Japan
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-01 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K16132/
关键词：
Breast cancer Liquid biopsy PDX Circulating tumor DNA Translational research

项目摘要

臨床解析として血漿および組織のペア解析が可能な乳癌69例を、NGSにて52個の網羅的がん関連遺伝子解析を行なった（Oncomine Pan-Cancer Cell-Free Assay）。全体で45%に何らかの変異ctDNAが検出され、進行例の方が変異検出率は高く、Luminal乳癌で40％、HER2乳癌で67％、Triple Negative乳癌で100％の検出率であり、活性型変異ではTP53、PIK3CA、MAP2K1、AKT1が多かった。何らかの変異ctDNAが検出された例では無病生存期間が短い結果であった（P＝0.01）。ctDNAが臨床乳癌の進行度、治療応答・生命予後に関わる可能性が示唆されたため、次にリバーストランスレーショナル研究として、腫瘍移植ゼノグラフトモデルを用いた解析を行なった。近年既存細胞株ではなく、患者腫瘍を直接的に免疫不全モデルに移植して樹立するする患者組織移植モデル（Patient-derived xenograft: PDX）の重要性が高まっており、様々なサブタイプを含む乳癌PDXを24株樹立、NCCオンコパネル解析を行なって、患者腫瘍組織と同じ遺伝子変異がPDX腫瘍組織においても検出されることを確認した。次にPDX腫瘍組織が一定サイズに達した段階でPDXモデル血漿を採取、ctDNA解析を行った。PDX腫瘍組織で検出された遺伝子変異はPDXモデル血漿中にも検出され、ctDNA臨床病態の再現がPDXモデルにて可能であることを見出した。またPDXモデルに対する抗癌薬投与試験にて、腫瘍が有意に縮小する薬剤においては変異ctDNAも有意に減少し、変異ctDNAの評価が治療応答マーカーになることが明らかとなった。これらの検討により、乳癌PDXモデルを用いることでctDNAに関するclinical questionを科学的に検証できる可能性が示された。

Clinical analysis of plasma and tissue analysis of possible breast cancer in 69 cases, NGS in 52 cases of related gene analysis (Oncomine Pan-Cancer Cell-Free Assay) 45% of all cases were detected with different ctDNA types, 40% with Luminal breast cancer, 67% with HER2 breast cancer, 100% with Triple Negative breast cancer, and more with different active types TP53, PIK3CA, MAP2K1, AKT1. The results showed that there were no significant differences in the number of cases with disease-free survival (P=0.01). ctDNA is an indicator of clinical breast cancer progression, therapeutic response, and life expectancy. In recent years, the importance of Patient-derived xenograft (PDX) has been greatly increased in the establishment of existing cell lines and direct transplantation of patients with tumors, and the identification of patient-derived xenograft (PDX) with breast cancer PDX 24 lines and NCC xenograft analysis. PDX tumor tissue samples were collected and analyzed at different levels. PDX tumor tissue detection, gene expression, ctDNA clinical pathology, PDX tumor tissue detection, gene expression, ctDNA clinical pathology, gene expression, gene PDX is the first drug to be tested for cancer. It is the first drug to be tested for cancer. This is a clinical question about the possibility of scientific discovery of breast cancer PDX.