腸内細菌叢の活性で調節される食物由来の概日リズム振動化合物の同定及びヒトへの応用

本研究は、食事または食物由来の成分を用いてヒトの概日リズム関連疾患への予防または改善への応用を目指すため、腸内微生物細菌叢の活性を考慮した介入方法の開発を目指す研究である。食物由来の概日リズム振動化合物を探索する方法として、（１）国際共同研究先の有する概日リズム振動を活性化する化合物の基本構造リストを基に探索する、（２）当研究グループが有する腸内微生物細菌叢の構成や活性に作用する食物由来低分子化合物ライブラリを基に探索する、（３）概日リズム不調との関連性が強く疑われる疾患の治療薬（その中の天然化合物を中心に）から探索することから開始した。まず、数十化合物を選別し、培養細胞を用いた概日リズム関連遺伝子（Per2, Bmal1）の転写調節活性をリアルタイムレポーターアッセイでモニターすると、数十化合物のうち、数化合物で転写活性のリズム振動や効果が確認された。この中の1つの化合物（Sudachitin）の大量精製に成功したため、薬物動態試験を行った。すると、血中や各組織から検出されたが、Sudachitinとそのアナログには特定の組織（特に肝臓）に指向性が高いことがわかった。そこで、実験動物へ長期に経口投与を行い、肝臓への効果を評価した。Sudachitinを食事誘導性肥満マウスに投与すると、血中と肝臓中の中性脂肪濃度が有意に低下した。さらに、次世代シーケンサーを用いたRNAseqによるTranscriptomeと、飛行時間型質量分析装置によるMetabolome解析を行った。すると、ZT6とZT18とで有意に変動した遺伝子群や代謝パスウェイがSudachitin投与群と非投与群で異なっていた。Sudachitinは肝臓での概日リズムを調節している可能性が考えられた。本研究成果は、2023年3月にMolecular Nutrition and Food Research誌にて発表した。Sudachitinは糞便中にも多く検出されていることから腸内細菌との関連性も検討しているところである。

本研究は、食事または食物由来の成分を用いてヒトの概日リズム関連疾患への予防または改善への応用を目指すため、腸内微生物細菌叢の活性を考慮した介入方法の開発を目指す研究である。食物由来の概日リズム振動化合物を探索する方法として、（１）国際共同研究先の有する概日リズム振動を活性化する化合物の基本構造リストを基に探索する、（２）当研究グループが有する腸内微生物細菌叢の構成や活性に作用する食物由来低分子化合物ライブラリを基に探索する、（３）概日リズム不調との関連性が強く疑われる疾患の治療薬（その中の天然化合物を中心に）から探索することから開始した。まず、数十化合物を選別し、培養細胞を用いた概日リズム関連遺伝子（Per2, Bmal1）の転写調節活性をリアルタイムレポーターアッセイでモニターすると、数十化合物のうち、数化合物で転写活性のリズム振動や効果が確認された。この中の1つの化合物（Sudachitin）の大量精製に成功したため、薬物動態試験を行った。すると、血中や各組織から検出されたが、Sudachitinとそのアナログには特定の組織（特に肝臓）に指向性が高いことがわかった。そこで、実験動物へ長期に経口投与を行い、肝臓への効果を評価した。Sudachitinを食事誘導性肥満マウスに投与すると、血中と肝臓中の中性脂肪濃度が有意に低下した。さらに、次世代シーケンサーを用いたRNAseqによるTranscriptomeと、飛行時間型質量分析装置によるMetabolome解析を行った。すると、ZT6とZT18とで有意に変動した遺伝子群や代謝パスウェイがSudachitin投与群と非投与群で異なっていた。Sudachitinは肝臓での概日リズムを調節している可能性が考えられた。本研究成果は、2023年3月にMolecular Nutrition and Food Research誌にて発表した。Sudachitinは糞便中にも多く検出されていることから腸内細菌との関連性も検討しているところである。