肥満・加齢における骨格筋の質的量的制御メカニズムの解析

代表者は、骨格筋の運動時のエネルギー代謝制御においてβ2アドレナリンシグナルが重要な役割を担うこと、また、肥満動物の骨格筋ではアドレナリン感受性の減弱、いわば「アドレナリン抵抗性」というべき状態が生じることを見出している。これまでに骨格筋特異的β2アドレナリン受容体欠損マウスを作製し、本マウスは運動時の体重減少率が低下し、運動時のエネルギー消費が減弱したマウスであることを明らかにした。また、肥満モデルマウスの骨格筋においてβ2アドレナリン受容体の遺伝子発現レベルでの低下が「アドレナリン抵抗性」の一因になることを見出した。肥満モデル動物の骨格筋のβ2アドレナリン受容体遺伝子のプロモーター領域ではDNAが高メチル化状態にあり、これがβ2アドレナリン受容体遺伝子の発現低下の原因となる可能性が考えられた。さらに以上の様なモデル動物で得た知見のヒトへの外挿性を検証した結果、ヒト骨格筋生検試料を用いた解析でも、肥満者ではβ2アドレナリン受容体遺伝子プロモーター領域のDNAが高メチル化状態にあり、その結果β2アドレナリン受容体の遺伝子発現の低下をきたし、エネルギー消費を減弱させている可能性が考えられた。これらの結果から、骨格筋のβ2アドレナリンシグナルは、個体レベルでのエネルギー代謝制御に重要な役割を担うと考えられた。さらに、加齢骨格筋でもβ2アドレナリン受容体の遺伝子発現レベルでの低下による「アドレナリン抵抗性」が生じることを見出し、加齢におけるエネルギー消費の減弱やサルコペニアへの関与が考えられた。

代表者は、骨格筋の運動時のエネルギー代謝制御においてβ2アドレナリンシグナルが重要な役割を担うこと、また、肥満動物の骨格筋ではアドレナリン感受性の減弱、いわば「アドレナリン抵抗性」というべき状態が生じることを見出している。これまでに骨格筋特異的β2アドレナリン受容体欠損マウスを作製し、本マウスは運動時の体重減少率が低下し、運動時のエネルギー消費が減弱したマウスであることを明らかにした。また、肥満モデルマウスの骨格筋においてβ2アドレナリン受容体の遺伝子発現レベルでの低下が「アドレナリン抵抗性」の一因になることを見出した。肥満モデル動物の骨格筋のβ2アドレナリン受容体遺伝子のプロモーター領域ではDNAが高メチル化状態にあり、これがβ2アドレナリン受容体遺伝子の発現低下の原因となる可能性が考えられた。さらに以上の様なモデル動物で得た知見のヒトへの外挿性を検証した結果、ヒト骨格筋生検試料を用いた解析でも、肥満者ではβ2アドレナリン受容体遺伝子プロモーター領域のDNAが高メチル化状態にあり、その結果β2アドレナリン受容体の遺伝子発現の低下をきたし、エネルギー消費を減弱させている可能性が考えられた。これらの結果から、骨格筋のβ2アドレナリンシグナルは、個体レベルでのエネルギー代謝制御に重要な役割を担うと考えられた。さらに、加齢骨格筋でもβ2アドレナリン受容体の遺伝子発現レベルでの低下による「アドレナリン抵抗性」が生じることを見出し、加齢におけるエネルギー消費の減弱やサルコペニアへの関与が考えられた。