活性化型Ｒａｓへの合成致死性因子の探索とその臨床応用を指向した創薬研究

本研究の目的は、組織ごとの発がんに関するRasの下流経路を明らかにし、Rasのシグナル経路を標的とした有効な治療薬の候補を同定することである。Ras遺伝子は、K-Ras、H-Ras、N-Rasの3つのアイソフォームが存在し、多くのがんでその活性化型変異が認められている。がん遺伝子の活性化型変異は、がん発生過程においてドライバー遺伝子として働くことが古くから注目されており、EGFR遺伝子変異を有する肺がんに対するゲフィチニブや、融合遺伝子BCR-ABLを有する白血病に対するイマチニブのように、特定の変異を標的とした分子標的治療薬が開発され臨床の場で広く普及している。申請者が注目するRasタンパク質に関しては、近年、国内の研究グループからX線結晶構造解析により活性化型のがん化シグナルを遮断する化合物が同定されている。また、直接的にRasを標的とした薬剤のみならず下流の増殖シグナルを標的とした阻害剤の開発例が報告されつつある。しかしながら、臨床応用に至った薬剤は存在しない。活性化型Ras変異体を阻害する分子標的型薬剤の開発・普及が遅れている理由として、発がんの過程において変異が生じるRasアイソフォームが組織ごとに異なることが挙げられる。つまり、各組織でRasアイソフォームに機能の一致・差異が存在することが予想される。そこで、本研究では各組織においてRasアイソフォームの機能、特に活性化型Ras変異体の発がんへの影響と発がんに関わる増殖シグナル経路を明らかにすることで、新たな治療標的分子を探索する。

本研究の目的は、組織ごとの発がんに関するRasの下流経路を明らかにし、Rasのシグナル経路を標的とした有効な治療薬の候補を同定することである。Ras遺伝子は、K-Ras、H-Ras、N-Rasの3つのアイソフォームが存在し、多くのがんでその活性化型変異が認められている。がん遺伝子の活性化型変異は、がん発生過程においてドライバー遺伝子として働くことが古くから注目されており、EGFR遺伝子変異を有する肺がんに対するゲフィチニブや、融合遺伝子BCR-ABLを有する白血病に対するイマチニブのように、特定の変異を標的とした分子標的治療薬が開発され臨床の場で広く普及している。申請者が注目するRasタンパク質に関しては、近年、国内の研究グループからX線結晶構造解析により活性化型のがん化シグナルを遮断する化合物が同定されている。また、直接的にRasを標的とした薬剤のみならず下流の増殖シグナルを標的とした阻害剤の開発例が報告されつつある。しかしながら、臨床応用に至った薬剤は存在しない。活性化型Ras変異体を阻害する分子標的型薬剤の開発・普及が遅れている理由として、発がんの過程において変異が生じるRasアイソフォームが組織ごとに異なることが挙げられる。つまり、各組織でRasアイソフォームに機能の一致・差異が存在することが予想される。そこで、本研究では各組織においてRasアイソフォームの機能、特に活性化型Ras変異体の発がんへの影響と発がんに関わる増殖シグナル経路を明らかにすることで、新たな治療標的分子を探索する。