インスリン抵抗性が惹起する生活習慣病病態における迷走神経の役割の解明

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食事・運動など健康に直結する生活習慣の変化に伴い、糖尿病・脂質異常症・高血圧・非アルコール性脂肪性肝疾患（脂肪肝・脂肪肝炎・肝硬変）といった生活習慣病が増加している。これらの病態には、インスリン抵抗性が密接に関与することが知られている。しかし、インスリン抵抗性が、糖脂質代謝異常から心血管異常、肝臓慢性炎症までの多様な病態を起こすメカニズムは十分には明らかにされていない。研究課題では、インスリン抵抗性により引き起こされる生活習慣病の病態において、迷走神経が果たす役割とその制御を解明する。申請者は、中枢神経性の肝臓糖産生調節という生命現象の分子メカニズムの解明を行ってきた。その過程において、インスリンやヒスチジンが、中枢神経を介して、迷走神経活動を一時的に減弱させ、クッパー細胞の一過性の活性化を引き起こし、肝糖産生抑制を引き起こすというメカニズムを明らかにしている。申請者は、DREADD技術を用い、迷走神経活動を合成リガンドで制御しうるマウスモデルを確立している。DREADDには、ニューロンを活性化するhM3Dq、不活性化するhM4Diがあり、それぞれを迷走神経起始核である迷走神経背側運動核(DMV)に発現するマウスを用いることで、遠心性の迷走神経の神経活動を合成リガンドの投与によって制御することが可能である。合成リガンドclozapine-N-oxidase (CNO)依存的に迷走神経活動が増強するマウスとしてDMV特異的hM3Dq発現(DMV-hM3Dq)マウス、CNO依存的に迷走神経活動が減弱するマウスとしてDMV特異的hM4Di発現マウス(DMV-hM4Di)マウスを作出している。本研究課題では、主にDMV-hM3Dq/ -hM4Diマウスを用いて、生活習慣病病態における迷走神経の役割を解明する。