スフィンガジエンによるスフィンゴ脂質多様性創出機構の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

予定通り脂肪酸不飽和化酵素FADS3の酵素学的解析とスフィンガジエン(SPD)の生理機能解明の2点について研究を行った。加えて，予定にはなかったSPDの代謝についての詳細な解析も行なった。FADS3の酵素学的解析について予定通り研究を遂行した。In vitroや細胞系での解析から，FADS3の基質が遊離のスフィンゴシンではなくセラミドであることを明らかにした。さらにセラミドの構成成分であるスフィンゴシンと脂肪酸の鎖長に対しての特異性を調べたところ，脂肪酸鎖長には基質特異性をもたない一方で，スフィンゴシン鎖長に対しては特異性をもつことを明らかにした。SPDの生理機能についても白色脂肪組織と腎臓の解析を予定通り行った。Fads3 KOマウスは通常状態では目立った表現型が見られないことから，高脂肪食負荷時の白色脂肪組織における機能を調べたが，野生型マウスと比較してKOマウスに大きな差異は見られなかった。続いて，腎機能障害を誘発することが知られるシスプラチンを投与したFads3 KOマウスの腎機能を生化学的解析により評価した。その結果，Fads3 KOマウスでは野生型と比較して腎機能が低下する傾向が見られ，SPDがシスプラチン誘発性の腎負荷を緩和する機能をもつことが示唆された。SPDの代謝について細胞のトレーサー実験から，SPDスフィンゴ糖脂質に代謝されづらいことが明らかとなった。本研究で明らかとなったFADS3の酵素学的特性は多彩で重要な機能を有するスフィンゴ脂質の構造多様性を生み出す分子的基盤の解明の一端を担うと考える。また，SPDの機能は今までほとんど明らかではなかったが，シスプラチン誘発性腎負荷によってFads3 KOマウスの腎臓機能低下が見られたことから，薬剤性腎不全とSPDの関連が示唆され，本研究結果は薬剤性腎不全の回避や治療に貢献する可能性があると考えられる。