自然免疫におけるDNAセンサーIFI16による自己DNA認識の分子基盤の解明

生物はウイルスをはじめとする病原体の感染をいち早く察知し、それらを排除する仕組みとして自然免疫系を有している。自然免疫におけるDNAセンサー分子IFI16は、ウイルスDNA(非自己DNA)を感知し炎症応答経路を活性化する。しかし一方で、細胞核内には自己の染色体DNAが存在するため、IFI16は自己と非自己のDNAを正確に識別しなければならない。これまでにIFI16は染色体を自己DNAと認識することで、自己免疫応答を回避すると考えられてきた。ところが、IFI16が染色体DNAのどのような特徴を認識し、免疫応答活性を抑制しているのかは依然として不明なままである。近年の研究から、IFI16が自己免疫疾患や癌などの疾病に関与することが報告されており、IFI16による自己、非自己DNAの識別機構の解明が期待されている。そこで本研究では、染色体DNAの実体であるクロマチンとIFI16の相互作用に着目し、構造生物学的、および生化学的解析を行うことで、IFI16が染色体DNAを自己DNAとして認識する機構の解明を目指している。2022年度はIFI16の精製を実施した。その結果、大腸菌発現系を用いることでIFI16を高純度に精製することに成功した。また、精製されたIFI16を用いて生化学的なアッセイとクライオ電子顕微鏡解析を行うことで、IFI16とクロマチンの相互作用について解析した。結果として、IFI16がクロマチンにおける特徴的なDNA構造を認識していることを示唆する結果を得た。

生物はウイルスをはじめとする病原体の感染をいち早く察知し、それらを排除する仕組みとして自然免疫系を有している。自然免疫におけるDNAセンサー分子IFI16は、ウイルスDNA(非自己DNA)を感知し炎症応答経路を活性化する。しかし一方で、細胞核内には自己の染色体DNAが存在するため、IFI16は自己と非自己のDNAを正確に識別しなければならない。これまでにIFI16は染色体を自己DNAと認識することで、自己免疫応答を回避すると考えられてきた。ところが、IFI16が染色体DNAのどのような特徴を認識し、免疫応答活性を抑制しているのかは依然として不明なままである。近年の研究から、IFI16が自己免疫疾患や癌などの疾病に関与することが報告されており、IFI16による自己、非自己DNAの識別機構の解明が期待されている。そこで本研究では、染色体DNAの実体であるクロマチンとIFI16の相互作用に着目し、構造生物学的、および生化学的解析を行うことで、IFI16が染色体DNAを自己DNAとして認識する機構の解明を目指している。2022年度はIFI16の精製を実施した。その結果、大腸菌発現系を用いることでIFI16を高純度に精製することに成功した。また、精製されたIFI16を用いて生化学的なアッセイとクライオ電子顕微鏡解析を行うことで、IFI16とクロマチンの相互作用について解析した。結果として、IFI16がクロマチンにおける特徴的なDNA構造を認識していることを示唆する結果を得た。