糖脂質代謝における迷走神経性臓器連関の役割の解明

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迷走神経は膵内分泌を制御するが、その詳細なメカニズムや役割は明らかでない。本研究では、薬剤投与により迷走神経活動制御が可能なマウスを作出し、健常及び肥満における迷走神経性膵内分泌制御について検討した。健常において、迷走神経を不活性化すると、インスリン分泌が抑制され、グルカゴン分泌が上昇した。迷走神経活性化では、インスリン・グルカゴン分泌ともに促進した。迷走神経活性化によるインスリン・グルカゴン分泌促進は、アセチルコリン(Ach) 作用阻害により消失した。このことは、迷走神経による膵内分泌制御にコリン作動性が重要であることが示唆された。次に、肥満病態における迷走神経性膵内分泌制御について検討した。肥満病態において、迷走神経を不活性化すると、インスリン分泌が低下し、グルカゴン分泌は促進した。しかし、活性化では、グルカゴン分泌は促進したが、インスリン分泌の障害を認めた。そこで、健常及び肥満マウスの膵島において、Achの分解酵素である、アセチルコリンエステラーゼ (AchE) の役割の検討を行った。in situ ハイブリダイゼーションでは、インスリン陽性細胞領域におけるAche陽性細胞の有意な増加を認めた。単離膵島を用いた遺伝子発現解析でも、肥満でAcheが上昇していた。さらに、肥満マウスにおいて障害された迷走神経性インスリン分泌誘導は、AchE阻害剤の投与により回復した。本研究において、迷走神経性インスリン分泌制御が肥満病態で障害されることを見出した。肥満における障害メカニズムとして、肥満での膵島AchEの増加が重要であることを明らかにした。