うつ病発症メカニズムの解明～遺伝性うつ病Perry症候群を起点に～

うつ病は、特に先進国における高い生涯罹患率、長い治療期間、QOLへの多大な影響から重大な社会問題となっている。うつ病にはストレスなどの環境要因だけでなく遺伝要因も強く関わっていると考えられている。 そこで本研究では、うつ様症状が必ず現れる遺伝性疾患(Perry病)の病態メカニズムを解明するともに、遺伝性のうつ病だけでなくうつ病全般の治療にも適応できる新たな抗うつ薬の創出を目指している。申請者が既に樹立したPerry病変異導入iPS細胞をセロトニン神経へと分化させ、分化率を免疫細胞化学的手法により、神経機能を電気生理学的および生化学的手法により、それぞれ評価した。その結果、通常条件下では野生型と変異導入群において表現型に有意な差は認められなかった。Perry病の発症が遅いことから、in vitroモデルにおいても加齢状態を再現する必要があると考えられる。そこで、遺伝性早老病の原因タンパク質であるプロジェリンを発現させ、病態発症の早期化を図った。結果として、老化させた変異導入群でのみセロトニン陽性細胞数の減少という表現型が認められた。分化後２０日目で見られたセロトニン陽性細胞数の減少は分化誘導１４日目時点では認められなかった。そのため、神経変性が分化後14日から20日までの間に起きていることが示唆された。そこで、神経変性直前の細胞のmRNAを回収し、遺伝子発現変化を網羅的に解析した。その結果、MECP2経路の全体的な不活性化および、Src経路の活性化が認められた。また、並行して、G67D変異をヘテロに導入したノックインマウスの作成に成功した。今後は、MECP2の活性化及びSrc経路の阻害が観察された表現型を正常化するかを検討する。また、それらの処置後の神経機能を対照となるiPS細胞由来のものと同等であるか検討する。さらにin vivoにおいても同様の効果が見られるか検討する。

うつ病は、特に先進国における高い生涯罹患率、長い治療期間、QOLへの多大な影響から重大な社会問題となっている。うつ病にはストレスなどの環境要因だけでなく遺伝要因も強く関わっていると考えられている。 そこで本研究では、うつ様症状が必ず現れる遺伝性疾患(Perry病)の病態メカニズムを解明するともに、遺伝性のうつ病だけでなくうつ病全般の治療にも適応できる新たな抗うつ薬の創出を目指している。申請者が既に樹立したPerry病変異導入iPS細胞をセロトニン神経へと分化させ、分化率を免疫細胞化学的手法により、神経機能を電気生理学的および生化学的手法により、それぞれ評価した。その結果、通常条件下では野生型と変異導入群において表現型に有意な差は認められなかった。Perry病の発症が遅いことから、in vitroモデルにおいても加齢状態を再現する必要があると考えられる。そこで、遺伝性早老病の原因タンパク質であるプロジェリンを発現させ、病態発症の早期化を図った。結果として、老化させた変異導入群でのみセロトニン陽性細胞数の減少という表現型が認められた。分化後２０日目で見られたセロトニン陽性細胞数の減少は分化誘導１４日目時点では認められなかった。そのため、神経変性が分化後14日から20日までの間に起きていることが示唆された。そこで、神経変性直前の細胞のmRNAを回収し、遺伝子発現変化を網羅的に解析した。その結果、MECP2経路の全体的な不活性化および、Src経路の活性化が認められた。また、並行して、G67D変異をヘテロに導入したノックインマウスの作成に成功した。今後は、MECP2の活性化及びSrc経路の阻害が観察された表現型を正常化するかを検討する。また、それらの処置後の神経機能を対照となるiPS細胞由来のものと同等であるか検討する。さらにin vivoにおいても同様の効果が見られるか検討する。