損傷リソソーム応答の連携を担うTRIM21の作用機構とその生理学的意義の解明

阐明TRIM21在协调溶酶体损伤反应中的作用机制和生理意义

• 批准号: 22KJ2086
• 负责人: 小倉 もな美
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2086/
• 关键词: リソソーム; リソソーム損傷応答; ミクロオートファジー; ESCRT; 老化; 損傷リソソーム応答

生体分子の分解を担う細胞小器官・リソソームは取り込んだ多様な物質により損傷を受けると、炎症や細胞死を誘導する有害な存在へと変貌する。これに対し、細胞はリソソーム損傷応答と総称される複数の機構を駆使し、細胞の恒常性を維持している。本応答は修復・分解・生合成の3つに大別され、各機構が協調的に働きリソソームの機能を維持していると考えられているが、その制御機構はほとんど解明されていない。また近年、リソソーム損傷の蓄積が神経変性疾患など種々の加齢性疾患や老化に寄与することが明らかとなりつつあるが、これら疾患や老化におけるリソソーム損傷応答の役割は不明である。そこで本研究ではリソソーム損傷応答の制御機構とその生理学的意義の解明を目的とした。本年度は、初年度に同定したリソソーム損傷応答の新規制御因子の一つであるSTK38にフォーカスし、その作用機序と老化との関係について解析を行なった。STK38は損傷を受けたリソソームにリクルートされ、細胞内分解システムとして知られるオートファジーの一形態・ミクロオートファジーによるリソソーム修復に必要であることが明らかとなった。本経路は膜の切り離しを行うタンパク質複合体ESCRTを必要とし、STK38はESCRT因子の一つ、VPS4のリクルートを介して本経路を制御していることが示唆された。またSTK38の発現抑制により細胞老化とそれに伴うリソソーム損傷の蓄積が亢進し、線虫ではリソソーム損傷の増加と寿命の短縮が認められた。本研究により、STK38がミクロオートファジーによるリソソーム修復を制御していること、そして本経路が老化に伴い蓄積したリソソーム損傷の修復に働き、老化抑制や寿命延長に寄与している可能性が示唆された。

The breakdown of biological molecules affects the cell's small organs. The breakdown of biological molecules causes damage, inflammation, and cell death. In response to this, the cell is able to respond to multiple mechanisms and maintain cell constancy. This paper aims to maintain the functions of repair, decomposition and synthesis, and coordination among various institutions. In recent years, the accumulation of soft tissue damage, neurodegenerative diseases, severe diseases and aging, and the development of soft tissue damage and aging are unknown. The purpose of this study is to clarify the physiological significance of the mechanism of damage control in the treatment of acute respiratory failure. This year, the same as the beginning of the year, the new control factors for the prevention of damage have been determined. STK38 has been used to analyze the mechanism of action and aging. STK38 is a kind of damage control system, which is necessary for the repair of damage. The essential factors of ESCRT, STK38 and VPS4 in the process of membrane separation are discussed. STK38 gene expression inhibits cell aging and increases the accumulation of soft tissue damage, and reduces the lifespan of soft tissue damage. In this study, STK38 was found to be able to inhibit the recovery of soft tissue damage due to aging, accumulation of soft tissue damage due to aging, and the possibility of aging inhibition and life extension.

项目成果

Novel mechanism to repair damaged lysosomes by microautophagy and its role in aging

微自噬修复受损溶酶体的新机制及其在衰老中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Monami Ogura;Satoshi Minami;Takayuki Shima;Akiko Nezu;Tatsuya Kaminishi;Maho Hamasaki;Hidetaka Kosako;Tamotsu Yoshimori;Shuhei Nakamura
• 通讯作者: Shuhei Nakamura

実験医学2023年7月号

实验医学2023年7月号

• 发表时间: 2023
• 作者: 小倉もな美;南聡;志摩喬之;上西達也;吉森保;中村修平;小井手祐介，後藤晋;中村 修平
• 通讯作者: 中村 修平

生体の科学第73巻第3号

生物科学第 73 卷第 3 期

• 发表时间: 2022
• 作者: 小倉もな美;南聡;志摩喬之;上西達也;吉森保;中村修平;小井手祐介，後藤晋;中村 修平;小井手祐介，後藤晋;小林 妙子
• 通讯作者: 小林 妙子

実験医学2021年8月号

实验医学2021年8月号

• 发表时间: 2021
• 作者: Yusuke Koide;Susumu Goto;小松 雅明
• 通讯作者: 小松 雅明

ミクロオートファジーによる損傷リソソーム修復の新規メカニズムと老化における役割

微自噬修复受损溶酶体的新机制及其在衰老中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 小倉もな美; 南聡、志摩喬之、根津亜季子、上西達也、濱崎万穂、小迫英尊、吉森保、中村修平
• 通讯作者: 南聡、志摩喬之、根津亜季子、上西達也、濱崎万穂、小迫英尊、吉森保、中村修平