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次世代の核酸創薬に向けたリン酸基をもたない新規人工核酸の開発

开发不含磷酸基团的新型人工核酸，用于下一代核酸药物发现

基本信息

批准号：
22KJ2503
负责人：
寺田知邑
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Nagasaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2503/
关键词：
核酸化学

项目摘要

本研究では、核酸医薬品の忍容性・動態制御の課題を解決する核酸医薬の素材を開発することを目的に、キラル天然物に着目した新規核酸分子の開発を目指している。初年度である2022年度は、まず天然DNAやペプチド核酸と類似した立体構造を有するペニシリンに着目し、オリゴ核酸へ導入可能なペニシリノ核酸モノマーの開発を試みた。まず、ペニシリノ核酸モノマーを合成する予備検討として、ペニシリン分子の2β位のメチル基に核酸塩基に相当する置換基の導入を試みた。具体的には、市販のペニシリンGを原料とし、6工程で2β位にbenzimidazole 2-thiol基を有するモノマーの開発に成功した。当初はベンジルエステルからカルボン酸への変換時に化合物の分解がみられ目的物が得られないという問題に直面したが、カルボン酸の保護基を酸性条件またはルイス酸で容易に脱保護可能なベンズヒドリルエステルに変更することで解決した。次に、ペニシリノモノマーをペプチド固相合成法にてオリゴマー化する予備検討として、同様の方法で伸長可能なペプチド核酸（PNA）のオリゴマー合成条件を検討した。PNAオリゴマーの合成には一般的にFmoc固相合成法が採択されているが、その合成条件の最適化に関する報告は少ないため、固相担体及び縮合条件（反応温度、縮合剤、塩基、反応時間）について種々の検討を行った。さらに、PNAのN末端に市販のペニシリンG分子を導入する条件及び、固相担体からの切り出しの条件を検討した。

This study aims to solve the problem of tolerance and dynamic control of nucleic acid drugs, and to develop new nucleic acid molecules. In 2022, the development of natural DNA, nucleic acid and similar three-dimensional structures was tested. The preparation of nucleic acid residues and the introduction of substitution residues in the 2β position of the molecule Specific market conditions for benzimidazole 2-thiol derivatives have been successfully developed. When the compound is decomposed, the target substance is obtained, and the protective group of the acid is easily deprotected. In addition, the synthesis conditions of nucleic acid (PNA) by solid phase synthesis were discussed. The synthesis of PNA was carried out by Fmoc solid-phase synthesis method, and the optimization of synthesis conditions was reported. The optimization of synthesis conditions was discussed in terms of solid phase support and condensation conditions (reaction temperature, condensation agent, base, reaction time). The conditions for the introduction of PNA N-terminal molecules and the conditions for the removal of PNA N-terminal molecules were discussed.