次世代の核酸創薬に向けたリン酸基をもたない新規人工核酸の開発

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本研究では、核酸医薬品の忍容性・動態制御の課題を解決する核酸医薬の素材を開発することを目的に、キラル天然物に着目した新規核酸分子の開発を目指している。初年度である2022年度は、まず天然DNAやペプチド核酸と類似した立体構造を有するペニシリンに着目し、オリゴ核酸へ導入可能なペニシリノ核酸モノマーの開発を試みた。まず、ペニシリノ核酸モノマーを合成する予備検討として、ペニシリン分子の2β位のメチル基に核酸塩基に相当する置換基の導入を試みた。具体的には、市販のペニシリンGを原料とし、6工程で2β位にbenzimidazole 2-thiol基を有するモノマーの開発に成功した。当初はベンジルエステルからカルボン酸への変換時に化合物の分解がみられ目的物が得られないという問題に直面したが、カルボン酸の保護基を酸性条件またはルイス酸で容易に脱保護可能なベンズヒドリルエステルに変更することで解決した。次に、ペニシリノモノマーをペプチド固相合成法にてオリゴマー化する予備検討として、同様の方法で伸長可能なペプチド核酸（PNA）のオリゴマー合成条件を検討した。PNAオリゴマーの合成には一般的にFmoc固相合成法が採択されているが、その合成条件の最適化に関する報告は少ないため、固相担体及び縮合条件（反応温度、縮合剤、塩基、反応時間）について種々の検討を行った。さらに、PNAのN末端に市販のペニシリンG分子を導入する条件及び、固相担体からの切り出しの条件を検討した。