Development of novel PROTACs that activates antitumor immunity

开发激活抗肿瘤免疫的新型 PROTAC

• 批准号: 21K15251
• 负责人: 鍛代 悠一
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15251/
• 关键词: DAMPs; PROTAC; がん免疫; PD-1; 自然免疫

2021年度においては下記の３点についてin vitroにおける良好な結果が得られた。(1) ポマリドマイドとトポテカンを結合させたPROTACの作製(2) ポマリドマイド-トポテカン PROTACによるRPLXの分解誘導の検証(3) ポマリドマイド-トポテカン PROTACによるがん細胞からのDAMPs産生の評価これを踏まえて2022年度では作成したポマリドマイド-トポテカン PROTACがin vivoにおいてがん免疫の活性化を誘導し、抗PD-1抗体による抗腫瘍効果を増強するかをB16-F10メラノーマ担がんマウスモデルを用いて検証した。その結果、ポマリドマイド-トポテカン PROTAC の投与により、抗PD-1抗体に抵抗性であるB16-F10腫瘍が抗PD-1抗体に感受性になることが明らかとなった。さらにポマリドマイド-トポテカン PROTACを投与したマウスでは腫瘍中の制御性T細胞の割合が低下し、がん微小環境が変化していることも確認した。

For the year 2021, にお にお て て て られた is recorded as follows: <s:1> 3 に て て てin vitroにおける good な results が られた. (1) ポ マ リ ド マ イ ド と ト ポ テ カ ン を combining さ せ た PROTAC (2) the の cropping ポ マ リ ド マ イ ド - ト ポ テ カ ン PROTAC に よ る RPLX の decomposition induced の 検 certificate (3) ポ マ リ ド マ イ ド - ト ポ テ カ ン PROTAC に よ る が ん cells か ら の DAMPs produce の review 価 こ れ を tread ま え て 2022 で は made し た ポ マ リ ド マ イ ド - ト ポ テ カ ン PROTAC が in Vivo に お い て が ん immune の activeness を antibody induction し, PD - 1 に よ る resistance swollen sores unseen fruit を raised strong す る か を B16 F10 - メ ラ ノ ー マ bear が ん マ ウ ス モ デ ル を with い て 検 card し た. そ の results, ポ マ リ ド マ イ ド - ト ポ テ カ ン PROTAC の cast with に よ り に resistance, resistance to PD - 1 antibodies で あ る B16 F10 - swollen sores が antibodies against PD - 1 に susceptibility に な る こ と が Ming ら か と な っ た. さ ら に ポ マ リ ド マ イ ド - ト ポ テ カ ン PROTAC を cast with し た マ ウ ス で は swollen sores the royal sex の in T cell の cut low が し, が ん が tiny environment - the し て い る こ と も confirm し た.

项目成果

Identification of RPL15 60S Ribosomal Protein as a Novel Topotecan Target Protein That Correlates with DAMP Secretion and Antitumor Immune Activation

• DOI: 10.4049/jimmunol.2100963
• 发表时间: 2022-06
• 期刊: The Journal of Immunology
• 作者: S. Yamada;Yuichi Kitai;Takashi Tadokoro;Runa Takahashi;Haruka Shoji;Taiga Maemoto;Marie Ishiura;R. Muromoto;J. Kashiwakura;K. Ishii;K. Maenaka;T. Kawai;T. Matsuda

Pivotal Role of Signal-Transducing Adaptor Protein-2 in Pathogenesis of Autoimmune Hepatitis

信号转导接头蛋白2在自身免疫性肝炎发病机制中的关键作用

• DOI: 10.1248/bpb.b21-00595
• 发表时间: 2021
• 期刊: Biological and Pharmaceutical Bulletin
• 影响因子: 2
• 作者: Sasaki Yuto;Saitoh Kodai;Kagohashi Kota;Kitai Yuichi;Muromoto Ryuta;Oritani Kenji;Kashiwakura Jun-ichi;Matsuda Tadashi
• 通讯作者: Matsuda Tadashi