胎児への安全性向上を目的としたジアゼパムのPEG修飾リポソーム製剤化に関する研究

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子癇発作は、妊娠高血圧症候群の合併症であり、我が国における妊婦死亡の主たる要因の一つであり、子癇発作の治療にはジアゼパムが用いられている。研究代表者は、ジアゼパムを妊娠中期に使用した際、その代謝物オキサゼパムの母体から胎児への移行性が著しく高いことを報告している。この先行研究を基に、本研究では胎児でのオキサゼパム毒性発現回避する方法を開発することを目的としている。具体的には、ジアゼパムをリポソーム製剤化し、母体肝臓でのCYP3A4及びCYP2C19によるジアゼパムからオキサゼパムへの変換を阻害することにより、母体から胎児へのオキサゼパムの移行量を低下させられるか否かについて解析する。2022年度は、研究代表者の所属研究機関が変わったことから、まず初めにジアゼパム及びその代謝物（デスメチルジアゼパム、オキサゼパム）の定量分析系の再構築を進めた。その結果、これまでと同様に逆相とイオン交換の2つのカラムケミストリーによりターゲット分子を保持するミックスモードのカラムを用いた固相抽出法によりサンプルをクリーンナップし、遠心式エバポレーターによって溶媒を留去し、グラジエント開始時の移動相で再溶解することにより質量分析系での測定に問題ない試料溶液の調製が可能となった。加えて、新たな所属機関に利用可能なLC-MS/MSでジアゼパム及びその代謝物の分析に用いるMultiple Reaction Monitoring（MRM）メソッドの作成が終了し、現所属機関においてもジアゼパム及びその代謝物の定量分析が可能となった。また、動物実験に必要なその他の周辺機材の調達が終了したことから、次年度はジアゼパムとジアゼパムリポソーム製剤の薬物動態を代謝物も含め解析することを予定している。