小型肺腺癌のプロテオミクス解析より見出された悪性化に関わるタンパクの機能解析

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Terminal respiratory unit(TRU)より発生し、EGFR変異をもつ初期の肺腺癌について、ドライバー変異以外の悪性化に確実に関わっていると考えられる因子はまだ明らかではない。申請者が初期肺腺癌を対象にしたプロテオミクス解析で明らかにした悪性化因子候補の１つであるEEF1A2遺伝子発現亢進の分子機構を明らかにするためにqPCRにてコピー数解析とFISH解析を行い、肺腺癌でEEF1A2が増幅していることを示した。同様にプロテオミクス解析において同定されたタンパク質の階層的クラスタリングおよびパスウェイ解析により、IFN-α/βシグナル伝達、グルタミン酸およびグルタミン代謝、および糖新生が初期浸潤癌において活性化されることを見出した。IFN シグナル伝達は、抗腫瘍免疫応答であることが知られており、肺腺癌の scRNA-seq 分析では、IFN-α 応答が腫瘍の内皮細胞および線維芽細胞で豊富であることが示され、炎症との関連が示唆されている。肺腺癌に関するいくつかの研究では、肺癌細胞における糖生成とエネルギー源としてのグルタミンの使用が報告されており、癌細胞の代謝再プログラミングがAISやMIAよりも初期浸潤癌でより顕著である可能性が考えられた。一方、初期浸潤癌では赤血球関連タンパク質の発現、TLRの内因性リガンド、および細胞外マトリックスが減少していることがわかった。赤血球関連タンパク質の減少は、腫瘍内血管の圧迫によって引き起こされる低酸素症によるものである可能性がある。TLR内因性リガンドの減少は自然免疫が AIS から 小型浸潤癌への悪性化に関連している可能性がある。細胞外マトリックスの分解は、腫瘍の増殖、浸潤、移動中に起こることが報告されており、細胞外マトリックスのリモデリングは、AIS から 初期浸潤癌への進行中に発生する可能性が示された。