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肝細胞癌の発育進展におけるミトコンドリア代謝に注目した革新的治療の開発

开发专注于肝细胞癌发生和进展中线粒体代谢的创新疗法

基本信息

批准号：
21K15515
负责人：
恩田真二
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Jikei University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

肝細胞癌は、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、脂肪肝炎などの肝臓の炎症を基盤として発症することが特徴であり、それぞれに固有なまたは共通した発癌や進展のメカニズムが存在する。慢性炎症に伴うランダムな遺伝子変異の蓄積が肝細胞癌の多様性につながっていると考えられており、肝細胞癌の発生および進展における分子生物学的機構の解明が必要である。進行・低分化肝細胞癌においては、乏しい栄養血管にも関わらず腫瘍の発育・浸潤転移がみられ、何らかの自己エネルギー供給機構を有している可能性が示唆されている。我々は、そのエネルギー供給のメカニズムとして、細胞内オルガネラのリサイクル機構であるオートファジーのうち、ミトコンドリア選択的オートファジーであるマイトファジーに注目した。癌細胞はオートファジーによって異常な高分子を分解することによって細胞内環境を維持し、細胞死から逃れている。そのためオートファジーを阻害することで抗がん剤耐性の改善が見込める可能性がある。オートファジーの最終段階はライソゾームに依存した分解系であり、特定のライソゾーム酵素を選択的に阻害することにより、オートファジーの分解不全を誘導し、抗がん剤の効果を高める方法を着想した。本研究では酸性βグルコシダーゼ(GBA)による糖脂質代謝ネットワークを解析し、肝細胞癌におけるキードラックであるレンバチニブ耐性の原因を明らかにするとともに、肝細胞癌治療における基礎的知見を提供する。また、いまだに解明されていない分子標的薬投与下のライソゾーム酵素の機能を解明する。

Hepatocellular carcinoma is characterized by liver inflammation, hepatitis C, and steatohepatitis. Chronic inflammation is associated with the accumulation of genetic diversity in hepatocellular carcinoma. It is necessary to investigate the molecular mechanisms involved in the development and progression of hepatocellular carcinoma. In poorly differentiated hepatocellular carcinoma (HCC), there is a possibility that tumor growth, invasion and metastasis may occur due to lack of vascular support. We are responsible for the development of the company's products and services, and for the development of the company's products and services within the company. Cancer cells are not immune to the breakdown of abnormal macromolecules, and the intracellular environment is maintained. The probability of resistance to damage is high. The final stage of the game depends on the decomposition system, the specific selection of the game enzyme, the induction of the incomplete decomposition of the game, and the high efficiency of the game. This study provides basic insights into the analysis of glycolipid metabolism in acidic beta metabolites (GBA), the causes of hepatocellular carcinoma tolerance, and the treatment of hepatocellular carcinoma. To understand the function of molecular target enzymes