新たな癌抑制戦略の基盤となる、癌特異的再スプライシング制御機構の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

遺伝子から転写されたmRNA前駆体は正確無比にスプライシングを受けることで、成熟mRNAとなり高次生命現象を具現化する。そのため、スプライシング機構の破綻は様々な疾患、及び癌の原因となる。しかし正常細胞で担保される正確なスプライシング機構が、どのようにして癌で破綻するか、また癌における異常なスプライシング産物の全貌は未だ解明されていない。本研究はがん特異的に成熟mRNAが必要以上にスプライシング（再スプライシング）を受けた異常スプライシング産物に注目し、その産物ががんの悪性化にもたらす影響と、その分子機構を明らかにすることを目的として研究を進めた。当研究室では再スプライシング現象の制御因子を探索するために、再スプライシング現象の増加を指標としてsiRNAライブラリを用いることで、スプライシングの完了と共に成熟mRNAに結合する複合体、EJC（Exon junction complex）が再スプライシング抑制因子として機能することを明らかにした[Int. J. Mol. Sci. 22,12 （2021）]。EJC複合体構成因子にはがん細胞において発現量が減少するものも存在することから、正常細胞において精密なスプライシングを担保することが示唆される。EJC複合体が制御する再スプライシング現象の全貌を明らかにするためにEJC複合体中核因子であるeIF4A3をがん細胞において発現抑制し、トランスクリプトーム解析を行った。その結果、エキシトロンスプライシングと呼ばれる、通常はスプライシングされないエキソン内の配列における、異常スプライシングが新規に多数検出された。現在、エキシトロンスプライシングが起きる分子機構と、癌の悪性化への関与について研究を進めている。