低酸素下誘導フィブロネクチンは肝細胞癌のレンバチニブ耐性に関与するか？

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PLC/PRF/5細胞でのフィブロネクチンの発現を免疫蛍光染色で解析したところ、低酸素環境では細胞内外で有意に上昇し、通常酸素環境でレンバチニブを投与すると減少する傾向にあった。また、フィブロネクチン遺伝子を knockdownしたPLC/PRF/5細胞を用いた実験を行い、低酸素環境でLENの効果が回復したことから、フィブロネクチンの薬剤抗腫瘍作用抵抗性への関与が示唆された。さらに細細胞増殖に重要な役割を果たすシグナル伝達経路であるmitogen-activated protein kinase (MAPK)の主要タンパク質であるERK1/2についてタンパク質発現解析を行ったところ、PLC/PRF/5細胞では、低酸素環境でLEN非投与群において24 hでERK1/2の活性型であるp-ERK1/2の発現上昇が確認された。PLC/PRF/5細胞の低酸素におけるpERK1/2の発現上昇は、下流の細胞内プロセスに影響を与え、細胞の増殖や分化・生存など機能発現や、HIF-1αの活性化、フィブロネクチンの発現亢進に関与することが推察された。これらのことから、低酸素下誘導フィブロネクチンは肝細胞癌のレンバチニブ耐性に関与すると考える。次にフィブロネクチンを作用標的として肝細胞癌に対して低酸素においてチロシンキナーゼ阻害薬の抗腫瘍作用抵抗性を改善する併用薬の探索（ドラッグリポジショニング）をBINDS研究支援により東京大学創薬機構から化合物ライブラリの提供を受け実施したところ、アミロライド化合物との併用が低酸素におけるレンバチニブ感受性低下を抑制する効果があることが示唆された。