未熟児動脈管閉鎖に適正な酸素分圧の検討

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これまで出生後の酸素分圧の上昇が動脈管の収縮を促進することは良く知られていたが、動脈管の内膜肥厚による器質的閉鎖への関与は知られていなかった。先行研究において申請者は、出生後の酸素分圧の上昇が塩基性線維芽細胞増殖因子（basic Fibroblast Growth Factor; bFGF）の分泌を増加させ、動脈管平滑筋細胞の血管内腔への遊走を促進することで内膜肥厚を形成し、動脈管の器質的閉鎖を促す可能性を見出した。この結果は、新生児医療で主流となっている肺循環障害予防のために酸素投与を制限する管理は、動脈管の器質的閉鎖を阻害する可能性を示している。そこで本研究では、酸素分圧が動脈管の器質的閉鎖に及ぼす作用の分子機序を明らかにすることを目的とした。本年度は胎齢21（正期産相当）のラット胎仔から初代培養を行って得た動脈管平滑筋細胞・大動脈平滑筋細胞を用いて、各々の細胞における酸素分圧上昇による活性酸素量（ROS）の変化を検討した。動脈管平滑筋細胞では大動脈平滑筋細胞に比べて低酸素から大気下環境に変化させたときのROS産生が多いことが示唆された。さらに、その差は少なくとも数時間以上続くことが示された。今年度は出生前後での動脈管における遺伝子発現の変化を網羅的に探索するために、動脈管組織を用いてRNAseqを行った。出生後に動脈管で組織特異的に発現が増加する遺伝子を見出し、これら複数の遺伝子発現をPCRで確認した。bFGFに加えて出生後の動脈管のリモデリングに関与する可能性がある候補分子を同定することができた。