慢性肝不全急性増悪に対する間葉系幹細胞と老化排除剤の検証

间充质干细胞和抗衰老药物治疗慢性肝衰竭急性加重的验证

• 批准号: 21K15993
• 负责人: 渡邉 雄介
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15993/
• 关键词: ACLF; Navitoclax; SASP; ミトコンドリア機能評価; セノリティクス; MSC

【目的】慢性肝不全急性増悪(ACLF)は致死率の高い予後不良な疾患である。ACLFに対する根治治療としては肝移植があるが、移植治療だけでは救命率が改善せず、新規治療開発が望まれる状況である。ACLFの機序には肝細胞老化の関与が示唆されており、老化細胞を除去する薬剤であるNavitoclaxを用いて、ACLFの新規治療を基盤研究の面から模索した。2021年度には、ACLFマウスの作成と、同マウスに対するNavitoclaxの効果の検証を実施した。2022年度には、Navitoclaxの効果効能に介在する機序の解明のために、In vitro、In vivoでミトコンドリア機能評価を実施した。【方法】In vitroでは、放射線照射（Total 1.0 Gy）で作成した老化肝細胞に、Navitoclaxを添加し、ATP合成量の計測と膜電位の測定を行った。In vivoでは、ACLFマウスにNavitoclaxを投与した後に、肝臓におけるATP合成量を計測した。【結果】In vitroでは、放射線照射後にATP合成量が有意に低下し、Navitoclax添加後にATP合成量が増加した（いずれもp < 0.01）。膜電位測定においては、放射線照射後に低下し膜電位が、Navitoclax添加後に上昇した（いずれもp < 0.01）。In vivoでは、ACLFマウスに生理食塩水を投与したコントロール群ではATP合成量が低下していたが、Navitoclaxを投与した群ではATP合成量が増加した。【結論】上記の結果から、介在する機序には『ミトコンドリア機能の改善』が最も想定される。さらに介在する機序を解明して、ACLFに対する新規治療開発を目指す。

[objective] the fatality rate of chronic hepatic insufficiency (ACLF) is high in patients with chronic liver insufficiency. ACLF radical treatment is effective in liver transplantation, the life-saving rate of liver transplantation is improved, and new treatment is expected. The ACLF machine was used to analyze the aging of the liver cells and the signs of cell aging, the aging cells were used to remove the symptoms of Navitoclax, and the new rules of ACLF were used in the study. In the year 2021, the ACLF project has been completed, and the same period has been done in the same way as the Navitoclax project. The results of the year 2022 and Navitoclax will be available in the sequence of information systems, In vitro, and In vivo systems. [methods] the aging liver cells were prepared by In vitro irradiation and Total 1.0 Gy irradiation, the addition of Navitoclax was added, and the membrane potential was measured by ATP synthesis measurement. In vivo, ACLF, and Navitoclax were injected in the back of the liver, and the ATP synthesis was calculated. [results] the synthesis of ATP was intentionally decreased after In vitro irradiation and radiation, and the synthesis of ATP was increased after the addition of Navitoclax. The membrane potential was measured, the membrane potential was lowered after radiation, and the voltage was increased after the addition of Navitoclax (lt; 0.01). In vivo, ACLF, potable water, low ATP synthesis, low ATP synthesis, Navitoclax synthesis, ATP synthesis. [results] the results show that the most important thing is to determine the improvement of the machine in the order of the machine. The information is introduced in the preface of the machine to explain the information, and the ACLF is responsible for the treatment of new regulations.

项目成果

老化細胞除去治療のAcute on chronic liver failureに対する効果の検証

验证 senolytic 治疗对急性或慢性肝衰竭的效果

• 发表时间: 2022
• 作者: Watanabe Yusuke;Abe Hiroyuki;Kimura Naruhiro;Arao Yoshihisa;Ishikawa Natsuki;Yuichiro Maeda;Setsu Toru;Sakamaki Akira;Kamimura Hiroteru;Yokoo Takeshi;Kamimura Kenya;Tsuchiya Atsunori;Terai Shuji;渡邉雄介;渡邉雄介
• 通讯作者: 渡邉雄介

The basic research to develop a novel treatment for ACLF

开发 ACLF 新型治疗方法的基础研究

• 发表时间: 2022
• 作者: Watanabe Yusuke;Abe Hiroyuki;Kimura Naruhiro;Arao Yoshihisa;Ishikawa Natsuki;Yuichiro Maeda;Setsu Toru;Sakamaki Akira;Kamimura Hiroteru;Yokoo Takeshi;Kamimura Kenya;Tsuchiya Atsunori;Terai Shuji;渡邉雄介;渡邉雄介;Yusuke Watanabe
• 通讯作者: Yusuke Watanabe

Navitoclax improves acute‐on‐chronic liver failure by eliminating senescent cells in mice

• DOI: 10.1111/hepr.13879
• 发表时间: 2023-01
• 期刊: Hepatology Research
• 影响因子: 4.2
• 作者: Y. Watanabe;H. Abe;Naruhiro Kimura;Yoshihisa Arao;N. Ishikawa;Maeda Yuichiro;Toru Setsu;Akira Sakamaki;Hiroteru Kamimura;Takeshi Yokoo;Kenya Kamimura;A. Tsuchiya;S. Terai

Acute on chronic liver failureモデルに対する老化肝細胞除去治療の基礎的検討

衰老肝细胞去除疗法治疗急慢性肝衰竭模型的基础研究

• 发表时间: 2021
• 作者: Watanabe Yusuke;Abe Hiroyuki;Kimura Naruhiro;Arao Yoshihisa;Ishikawa Natsuki;Yuichiro Maeda;Setsu Toru;Sakamaki Akira;Kamimura Hiroteru;Yokoo Takeshi;Kamimura Kenya;Tsuchiya Atsunori;Terai Shuji;渡邉雄介;渡邉雄介;Yusuke Watanabe;渡邉雄介;Yusuke Watanabe;渡邉雄介
• 通讯作者: 渡邉雄介

Acute on chronic liver failureに対する 老化肝細胞除去治療の基盤研究

衰老肝细胞清除疗法治疗急慢性肝衰竭的基础研究

• 发表时间: 2021
• 作者: Watanabe Yusuke;Abe Hiroyuki;Kimura Naruhiro;Arao Yoshihisa;Ishikawa Natsuki;Yuichiro Maeda;Setsu Toru;Sakamaki Akira;Kamimura Hiroteru;Yokoo Takeshi;Kamimura Kenya;Tsuchiya Atsunori;Terai Shuji;渡邉雄介;渡邉雄介;Yusuke Watanabe;渡邉雄介;Yusuke Watanabe;渡邉雄介;渡邉雄介
• 通讯作者: 渡邉雄介