慢性肝不全急性増悪に対する間葉系幹細胞と老化排除剤の検証

【目的】慢性肝不全急性増悪(ACLF)は致死率の高い予後不良な疾患である。ACLFに対する根治治療としては肝移植があるが、移植治療だけでは救命率が改善せず、新規治療開発が望まれる状況である。ACLFの機序には肝細胞老化の関与が示唆されており、老化細胞を除去する薬剤であるNavitoclaxを用いて、ACLFの新規治療を基盤研究の面から模索した。2021年度には、ACLFマウスの作成と、同マウスに対するNavitoclaxの効果の検証を実施した。2022年度には、Navitoclaxの効果効能に介在する機序の解明のために、In vitro、In vivoでミトコンドリア機能評価を実施した。【方法】In vitroでは、放射線照射（Total 1.0 Gy）で作成した老化肝細胞に、Navitoclaxを添加し、ATP合成量の計測と膜電位の測定を行った。In vivoでは、ACLFマウスにNavitoclaxを投与した後に、肝臓におけるATP合成量を計測した。【結果】In vitroでは、放射線照射後にATP合成量が有意に低下し、Navitoclax添加後にATP合成量が増加した（いずれもp < 0.01）。膜電位測定においては、放射線照射後に低下し膜電位が、Navitoclax添加後に上昇した（いずれもp < 0.01）。In vivoでは、ACLFマウスに生理食塩水を投与したコントロール群ではATP合成量が低下していたが、Navitoclaxを投与した群ではATP合成量が増加した。【結論】上記の結果から、介在する機序には『ミトコンドリア機能の改善』が最も想定される。さらに介在する機序を解明して、ACLFに対する新規治療開発を目指す。

【目的】慢性肝不全急性増悪(ACLF)は致死率の高い予後不良な疾患である。ACLFに対する根治治療としては肝移植があるが、移植治療だけでは救命率が改善せず、新規治療開発が望まれる状況である。ACLFの機序には肝細胞老化の関与が示唆されており、老化細胞を除去する薬剤であるNavitoclaxを用いて、ACLFの新規治療を基盤研究の面から模索した。2021年度には、ACLFマウスの作成と、同マウスに対するNavitoclaxの効果の検証を実施した。2022年度には、Navitoclaxの効果効能に介在する機序の解明のために、In vitro、In vivoでミトコンドリア機能評価を実施した。【方法】In vitroでは、放射線照射（Total 1.0 Gy）で作成した老化肝細胞に、Navitoclaxを添加し、ATP合成量の計測と膜電位の測定を行った。In vivoでは、ACLFマウスにNavitoclaxを投与した後に、肝臓におけるATP合成量を計測した。【結果】In vitroでは、放射線照射後にATP合成量が有意に低下し、Navitoclax添加後にATP合成量が増加した（いずれもp < 0.01）。膜電位測定においては、放射線照射後に低下し膜電位が、Navitoclax添加後に上昇した（いずれもp < 0.01）。In vivoでは、ACLFマウスに生理食塩水を投与したコントロール群ではATP合成量が低下していたが、Navitoclaxを投与した群ではATP合成量が増加した。【結論】上記の結果から、介在する機序には『ミトコンドリア機能の改善』が最も想定される。さらに介在する機序を解明して、ACLFに対する新規治療開発を目指す。