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肺線維症の病態におけるANGPTL4の役割の解析

ANGPTL4在肺纤维化病理中的作用分析

基本信息

批准号：
21K16136
负责人：
齋藤美奈子
金额：
$ 2.91万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16136/
关键词：
ANGPTL4 肺線維症

项目摘要

本研究はIPFの病態におけるANGPTL4の役割を解明し、ANGPTL4の肺線維症の治療ターゲットとしての可能性を検証することを目的としている。IPF患者肺の免疫組織化学染色では、幼弱な線維芽細胞巣の化生上皮や線維芽細胞でANGPTL4の発現亢進を確認した。また、IPF急性増悪患者の血清ANGPTL4濃度は、IPF慢性期やコントロール群と比較してELISAで有意な上昇を認め、血清ANGPTL4濃度は肺線維症の病勢を反映している可能性が示唆された。ANGPTL4の発現調節機序の解明については、A549細胞において、TGFβ刺激後にANGPTL4の有意な発現上昇を認め、さらにsiRNAを用いたSMAD4のノックダウンで有意にANGPTL4の発現低下を認めた。さらにSMAD4のノックダウンで抑制されたEMTは、ANGPTL4のリコンビナント蛋白の添加により回復を認め、ANGPTL4により促進されるEMTはTGFβ-SMAD4経路により調整される可能性が示唆された。さらに、線維芽細胞であるHFL-1にANGPTL4のリコンビナント蛋白を添加すると、遊走能および収縮能の有意な亢進を認めた。ANGPTL4は分泌蛋白であることから、肺線維症の病態の起点となる上皮傷害により肺上皮細胞で発現が上昇したANGPTL4がパラクライン作用により線維芽細胞の機能に影響を与える可能性が示唆された。ANGPTL4ノックアウトマウス(ANGPTL4-KO)を用いたブレオマイシン刺激肺線維症モデルでの検証は現在進行中であるが、ANGPTL-KOでコントロールマウスと比較してBALF中のマクロファージ有意の細胞数減少を認め、病理組織学的解析では、ANGPTL4-KOで肺線維症改善の傾向を認めており、さらに解析を進めていく予定である。

This study aims to clarify the role of ANGPTL4 in IPF pathogenesis and to investigate the possibility of ANGPTL4 in the treatment of lung diseases. Immunohistochemical staining of IPF lungs confirms the hyperactivity of ANGPTL4 in young, weak, metaplastic epithelial cells and vascular cells. Serum ANGPTL4 concentrations in patients with acute IPF increased significantly compared with those in patients with chronic IPF, indicating the possibility that serum ANGPTL4 concentrations might reflect the development of pulmonary disease. The regulation of ANGPTL4 expression was investigated in A549 cells and TGFβ-stimulated cells, and the expression of ANGPTL4 was decreased in SMAD4 cells by siRNA. In addition, SMAD4 can inhibit EMT, ANGPTL4 can inhibit EM In addition, the expression of ANGPTL4 protein in HFL-1 cells was increased, and the activity of migration and contraction was increased. ANGPTL4 secretes protein, the origin of lung disease, epithelial injury, lung epithelial cells appear to rise, ANGPTL4 functions, the function of lung epithelial cells, and the possibility of influence. ANGPTL4-KO is used to stimulate pulmonary vascular disease. The diagnosis is currently ongoing. ANGPTL-KO is used to compare the diagnosis of intentional cell number decrease in BALF. Pathological analysis is used to analyze the tendency of pulmonary vascular disease improvement.