COPDにおける鉄代謝に着目した新たな治療法の確立

慢性閉塞性肺疾患（COPD）は、タバコ煙などの有害物質を長期間吸入曝露することにより、肺局所だけでなく全身性の炎症が引き起こされる疾患とされている。しかし喫煙者の全員がCOPDを発症するわけではなく、何らかの喫煙感受性因子が存在していることが示唆されている。当施設で我々が行ってきた疫学研究では血清鉄の低値が喫煙者の経年的な呼吸機能低下に関与することが明らかとなっている。さらに動物実験により血清鉄の低下が喫煙による肺局所の炎症を誘導し、肺気腫を増悪させることを示した。鉄欠乏状態では、酸化ストレス応答に関与するヘム蛋白の合成が低下することから「細胞内鉄欠乏によるヘム蛋白合成低下が喫煙曝露への炎症応答を増悪させる」と仮説を立てた。本研究ではヘム蛋白低下状態における肺細胞への喫煙曝露の影響を検証し、ヘム代謝に着目した新規治療法への可能性を検討することを目的とした。前年までの研究でヘム合成蛋白（Aminolevulinic acid synthase（ALAS）-1）ヘテロノックアウトマウス（BDF1マウス）に対して喫煙曝露による肺気腫を誘導したが、対照群と比較して差異を認めなかった。さらに肺胞上皮細胞株をALAS-1阻害薬で前処置し、タバコ抽出液によるアポトーシスを誘導したが、ALAS-1の前処置によるアポトーシスの増強を認めなかった。当年度はALAS-1の発現の相違によって、貧血や鉄欠乏状態にはなっていないが、細胞内のヘム代謝に変動を来しているかを検証した。細胞内ヘム濃度は細胞内ミトコンドリア膜電位の変動を観察することで間接的に測定した。培養細胞をALAS-1阻害薬により処理した後にJC-1染色を行ったところ、ミトコンドリア膜電位が上昇し、ミトコンドリア内のヘム合成阻害が起こっていることが示された。

慢性閉塞性肺疾患（COPD）は、タバコ煙などの有害物質を長期間吸入曝露することにより、肺局所だけでなく全身性の炎症が引き起こされる疾患とされている。しかし喫煙者の全員がCOPDを発症するわけではなく、何らかの喫煙感受性因子が存在していることが示唆されている。当施設で我々が行ってきた疫学研究では血清鉄の低値が喫煙者の経年的な呼吸機能低下に関与することが明らかとなっている。さらに動物実験により血清鉄の低下が喫煙による肺局所の炎症を誘導し、肺気腫を増悪させることを示した。鉄欠乏状態では、酸化ストレス応答に関与するヘム蛋白の合成が低下することから「細胞内鉄欠乏によるヘム蛋白合成低下が喫煙曝露への炎症応答を増悪させる」と仮説を立てた。本研究ではヘム蛋白低下状態における肺細胞への喫煙曝露の影響を検証し、ヘム代謝に着目した新規治療法への可能性を検討することを目的とした。前年までの研究でヘム合成蛋白（Aminolevulinic acid synthase（ALAS）-1）ヘテロノックアウトマウス（BDF1マウス）に対して喫煙曝露による肺気腫を誘導したが、対照群と比較して差異を認めなかった。さらに肺胞上皮細胞株をALAS-1阻害薬で前処置し、タバコ抽出液によるアポトーシスを誘導したが、ALAS-1の前処置によるアポトーシスの増強を認めなかった。当年度はALAS-1の発現の相違によって、貧血や鉄欠乏状態にはなっていないが、細胞内のヘム代謝に変動を来しているかを検証した。細胞内ヘム濃度は細胞内ミトコンドリア膜電位の変動を観察することで間接的に測定した。培養細胞をALAS-1阻害薬により処理した後にJC-1染色を行ったところ、ミトコンドリア膜電位が上昇し、ミトコンドリア内のヘム合成阻害が起こっていることが示された。