トロンボモジュリンによる進行期の糖尿病性腎症の抑制

血栓调节蛋白抑制晚期糖尿病肾病

• 批准号: 21K16185
• 负责人: 竹下 敦郎
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Mie University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16185/
• 关键词: ヒト組換えトロンボモジュリン; 糖尿病性腎臓病; 腎線維症; 肺線維症; 慢性腎臓病; 糖尿病性腎症; トロンボモジュリン

ヒト組換えトロンボモジュリン（rhTM）は本邦で播種性血管内凝固症候群の治療薬として使用されているが、近年抗炎症作用、抗線維化作用および抗アポトーシス作用で注目されている。先行研究において、我々はrhTMが腎ポドサイト特異的にヒトTGFβ１を過剰発現させた腎線維症マウスに対して腎保護作用を有することを報告した。本研究の目的は、rhTMが糖尿病性腎臓病の進行期においても腎機能低下および腎線維化の進行を抑制しうるか検証するものである。糖尿病性腎臓病での検証では同腎線維症マウスに対してストレプトゾトシン（STZ）により糖尿病を誘導し、糖尿病性腎臓病モデルとして実験を行う。準備実験として行った腎線維症モデルマウスに対するSTZ投与実験の解析をすすめた。STZを投与された腎線維症マウスは、STZを投与された野生型マウスおよびSTZを投与しない腎線維症マウスと比較して、腎線維化および腎機能低下が進行することを報告した。さらに、腎特異的TGFβ1過剰発現マウスでは、インスリン抵抗性の上昇も合わせて証明された。また、近年は慢性疾患と細菌叢の関連が注目されているが、以前我々は肺線維症の研究において、ブドウ球菌由来のペプチド「corisin」が肺胞上皮細胞のアポトーシスおよび肺線維症の増悪に関連することを報告した。肺特異的TGFβ1過剰発現マウスにおいて、corisin濃度は線維化の程度と正の相関を認めた。さらに、ブレオマイシン投与により肺線維症を誘発した野生型マウスにおいて、線維症のないマウスと比較して肺組織中のcorisinが有意に高値となった。これらはcorisinが肺線維症のバイオマーカーとなりえることを示す結果であった。

人类重组血小板蛋白（RHTM）已在日本用作弥散性血管内凝结的一种治疗方法，最近引起了其抗炎，抗纤维化和抗凋亡特性的关注。在先前的研究中，我们报道RHTM对肾足细胞中过表达的人类TGFβ1的肾纤维化小鼠具有肾保护作用。这项研究的目的是检查RHTM即使在糖尿病肾脏疾病的进行性阶段，RHTM是否可以抑制肾脏衰减和肾纤维化的进展。在患有相同肾纤维化的小鼠的糖尿病肾脏疾病测试中，该实验是作为糖尿病肾脏疾病模型进行的。我们建议对在肾纤维化小鼠模型中进行的STZ给药实验作为制备实验进行分析。我们报道说，与野生型小鼠相比，肾脏纤维化小鼠报道了肾脏纤维化的进行性肾纤维化和功能下降，与给予STZ的STZ和肾纤维化小鼠的野生型小鼠相比。此外，在肾脏特异性TGFβ1过表达小鼠中也证明了胰岛素抵抗的增加。此外，尽管近年来慢性疾病与细菌菌群之间的关联引起了人们的关注，但我们先前报道说，在研究肺纤维化的研究中，葡萄球菌衍生的肽“ Corisin”与肺泡上皮细胞的凋亡有关，并与肺纤维化的凋亡相关。 Corisin浓度与肺特异性TGFβ1过表达的小鼠的纤维化程度正相关。此外，在野生型小鼠中，通过给予博霉素诱导肺纤维化，肺组织中的corisin显着高于没有纤维化的小鼠。这些结果表明，Corisin可以是肺纤维化的生物标志物。

项目成果

トロンボモジュリンのストレプトゾトシン誘発糖尿病 に対する効果の検討

血栓调节蛋白对链脲佐菌素诱导的糖尿病的作用研究

• 发表时间: 2021
• 作者: 西濵康太;竹下敦郎;安間太郎;岡野優子;井上知紗;フリドマンバレリア;ガバザコリナ;戸田雅昭;ガバザエステバン;矢野裕;内田 明宏 ，竹下 敦郎，岡野 優子 ，西濱 康太 ，安間 太郎， ガバサ コリーナ ，戸田 雅昭 ，矢野 裕 ，ガバサ エステバン;竹下 敦郎，内田 明宏 ，岡野 優子，西濵 康太 ，安間 太郎， ガバザ コリナ ，戸田 雅昭 ，矢野 裕 ，ガバザ エステバン;岡野 優子，内田 明宏 ，竹下 敦郎，西濱 康太 ，安間 太郎， ガバザ コリーナ ，戸田 雅昭 ，矢野 裕 ，ガバザ エステバン
• 通讯作者: 岡野 優子，内田 明宏 ，竹下 敦郎，西濱 康太 ，安間 太郎， ガバザ コリーナ ，戸田 雅昭 ，矢野 裕 ，ガバザ エステバン

細菌由来ペプチド corisin がポドサイトのアポトーシスを誘導する

细菌肽corisin诱导足细胞凋亡

• 发表时间: 2022
• 作者: 岡野 優子;井上 知紗;竹下 敦郎;西濵 康太;安間 太郎;バレリア・フリードマン;ガバザ・コリナ;戸田 雅昭;上村明;鈴木 俊成,矢野 裕;ガバザ・エステバン
• 通讯作者: ガバザ・エステバン

Transforming Growth Factorβ1 Overexpression Is Associated with Insulin Resistance and Rapidly Progressive Kidney Fibrosis under Diabetic Conditions.

• DOI: 10.3390/ijms232214265
• 发表时间: 2022-11-17
• 期刊: International journal of molecular sciences
• 影响因子: 5.6

ヒト組換えトロンボモジュリンの抗糖尿病作用

人重组血栓调节蛋白的抗糖尿病作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Uchida Shinichi;Mori Takayasu;Susa Koichiro;Sohara Eisei;竹下敦郎,岡野優子,井上知紗,西濵康太,安間太郎,Valeria Fridman,戸田雅昭,Corina N.D'Alessandro-Gabazza,Esteban Gabazza,矢野裕
• 通讯作者: 竹下敦郎,岡野優子,井上知紗,西濵康太,安間太郎,Valeria Fridman,戸田雅昭,Corina N.D'Alessandro-Gabazza,Esteban Gabazza,矢野裕

Inhibition of lung microbiota-derived proapoptotic peptides ameliorates acute exacerbation of pulmonary fibrosis.

• DOI: 10.1038/s41467-022-29064-3
• 发表时间: 2022-03-23
• 期刊: Nature communications
• 影响因子: 16.6
• 作者: D'Alessandro-Gabazza CN;Yasuma T;Kobayashi T;Toda M;Abdel-Hamid AM;Fujimoto H;Hataji O;Nakahara H;Takeshita A;Nishihama K;Okano T;Saiki H;Okano Y;Tomaru A;Fridman D'Alessandro V;Shiraishi M;Mizoguchi A;Ono R;Ohtsuka J;Fukumura M;Nosaka T;Mi X;Shukla D;Kataoka K;Kondoh Y;Hirose M;Arai T;Inoue Y;Yano Y;Mackie RI;Cann I;Gabazza EC
• 通讯作者: Gabazza EC