複製フォーク上での異性型ポリコム抑制性複合体1による造血前駆細胞の運命制御機構

复制叉上的多梳抑制复合物1对造血祖细胞的命运控制

• 批准号: 21K16257
• 负责人: 高野 淳一朗
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16257/
• 关键词: ポリコム抑制性複合体; クロマチン複製; DNA複製; エピジェネティック継承; 初期造血; クロマチンリモデリング因子; エピジェネティクス; クロマチン継承; 細胞運命決定

昨年度までにPCGF1-PRC1が、血球系前駆細胞の複製フォーク近傍に局在して作用している可能性を見出し、特にクロマチンリモデリング因子SWI/SNF複合体の接近を阻害することで、複製フォーク通過直後のクロマチン複製を最適化し、ミエロイド関連遺伝子の異常発現を抑制する事で、血球前駆細胞の多分化能を維持する可能性を見出していたが、今年度は、このSWI/SNF複合体との競合作用が複製期に特異的なものであり他のフェーズでは起こらないこと、複製期に異常接近するSWI/SNF複合体を薬剤を用いて阻害すると、PCGF1-PRC1欠損時の複製フォーク通過直後のクロマチン複製の異常ならびにミエロイドプログラムの異常発現が部分的に回復する事を示し、複製フォーク近傍でのPCGF1-PRC1の機能とその生物学的意義について、より直接的な証拠を得、国際学術誌に採択されるに至った(Takano J et al. Nature Communications. 2022)。従来エピジェネティックな細胞運命制御を説明するにあたり、細胞分裂時のクロマチン継承の重要性が指摘されて来たが、その分子生物学的証拠は十分ではなかった。その背景で、DNA複製時のクロマチン継承が、実際に細胞運命を制御する事例を提示した事に今年度の成果の意義がある。そしてクロマチン継承制御において、PRC1によるクロマチンリモデリング因子の阻害作用が重要である事を示した。これまでに、転写抑制作用を持つポリコム抑制性複合体（PRC）とSWI/SNF複合体の発生における競合性が提唱されてきたが、哺乳類の生理学的環境下での競合作用の分子生物学的証拠はほとんど報告されていない。この競合作用が造血前駆細胞の複製フォーク近傍で起こることを新たに見出したことにも意義がある。

In the past year, PCGF1-PRC1 has shown the possibility of replication of hematopoietic progenitor cells in the vicinity of the site, especially in the vicinity of the SWI/SNF complex. In the past year, replication of hematopoietic progenitor cells has been optimized through direct replication, and abnormal occurrence of related genes has been suppressed. The possibility of maintaining the pluripotent differentiation ability of hematopoietic progenitor cells was revealed. The SWI/SNF complex was inhibited by the interaction between the SWI/SNF complex and the replication phase. The function of PCGF1-PRC1 and its biological significance in replication, direct identification, and international academic journals (Takano J et al. Nature Communications. 2022)。The importance of cell division in the development of cell cycle control is discussed in detail in this paper. The background, the history of DNA replication, the control of cell fate and the significance of this year's results This is an important indication of the protective effect of PRC1 on the immune system. The molecular biological evidence for the development of the SWI/SNF complex in mammals under physiological conditions is reported. The cooperation between hematopoietic cells and the replication of hematopoietic cells