脂肪肝改善の新規治療戦略(IGF-Ⅰが肝細胞に及ぼす影響について)

改善脂肪肝治疗新策略（关于IGF-I对肝细胞的影响）

• 批准号: 21K16342
• 负责人: 福長 健作
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Kagawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16342/
• 关键词: 脂肪肝; 成人成長ホルモン分泌不全症; ABCA1; IGF-1; ソマトメジンC

成人GH分泌不全症（AGHD）では体脂肪量・内臓脂肪の増加を認め、高Triglyceride(TG)血症、脂肪肝・非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を発症し最終的に肝硬変に至ることがある病態であり、AGHD患者での臨床的重要課題とされている。GHの応答ホルモンであるInsulin-likegrowth factor-I (IGF-I)もAGHDで同様に低値になるが、IGF-I補充の有効性や機序は不明である。IGF-Iが脂肪肝を改善する機序として、TG合成と密接な関係があるABCA1が関与していることを推定し、IGF-IがABCA1発現促進により、脂肪肝/NASHを抑制するということを仮説として研究を進めている。現時点の実績として、IGF-IがABCA1発現に及ぼす影響について、特に細胞内情報伝達系に焦点を当てて検討したところ、肝細胞においてIGF-I刺激に伴うABCA1蛋白、ABCA1 mRNAの検討ではともにABCA1発現が増加した。またIGF-Iをヒト肝癌由来細胞株であるHepG2に加えてABCA1転写活性の変化を測定したところ、IGF-IはABCA1転写活性を促進し、PI3-K/Akt/FoxO1を介してABCA1発現を制御している可能性が示唆された。またGH分泌不全マウスモデルで、IGF-Iが脂質代謝/脂肪肝を改善するメカニズムの解析したところ、IGF-I投与群で肝臓でのABCA1発現が上昇し、肝臓のHE染色でGrowth Hormone受容体拮抗剤の使用により肝細胞の脂肪化がおこり(GHDに伴う脂肪肝の再現)、その変化はIGF-I投与群で改善し、細胞内脂質蓄積を減少させた。これらの結果からは、IGF-IがABCA1の発現を促進し、血清TGが低下し、脂肪肝が改善した可能性が示唆された。

Adult GH secretion deficiency (AGHD) is a major clinical issue in patients with increased body fat mass, elevated Triglyceride(TG), fatty liver and non-alcoholic steatohepatitis (NASH). GH's response to IGF-I (Insulin-like growth factor-I) is unclear. IGF-I and fatty liver improvement mechanism, TG synthesis and close relationship, IGF-I and ABCA1 development promotion, fatty liver/NASH inhibition, research progress At present, IGF-I is associated with ABCA1 protein and ABCA1 mRNA expression, and the expression of ABCA1 increases due to IGF-I stimulation in hepatocytes. IGF-I was detected in HepG2 cells and ABCA1 expression was promoted by IGF-I. The possibility of inhibition of ABCA1 expression by PI3-K/Akt/FoxO1 was demonstrated. Analysis of GH secretion deficiency, improvement of lipid metabolism/fatty liver by IGF-I administration, increase of ABCA1 expression in liver tissue by IGF-I administration, hepatic HE staining, use of Growth Hormone receptor antagonist, improvement of fatty liver formation by IGF-I administration, and reduction of intracellular lipid accumulation. The results showed that IGF-I and ABCA1 were promoted, serum TG was decreased, and fatty liver was improved.

项目成果

Exendin-4 Increases Scavenger Receptor Class BI Expression via Activation of AMPK/FoxO1 in Human Vascular Endothelial Cells.

• DOI: 10.3390/cimb44110370
• 发表时间: 2022-11-03
• 期刊: CURRENT ISSUES IN MOLECULAR BIOLOGY
• 影响因子: 3.1
• 作者: Lyu, Jingya;Imachi, Hitomi;Fukunaga, Kensaku;Sato, Seisuke;Kobayashi, Toshihiro;Saheki, Takanobu;Japar, Salimah;Iwama, Hisakazu;Matsumura, Yuta;Ozaki, Miyo;Yoshimura, Takafumi;Murao, Koji
• 通讯作者: Murao, Koji

希少糖D-アルロースが糖代謝に与える影響と課題について

稀有糖D-阿洛酮糖对糖代谢的影响及问题

• 发表时间: 2022
• 作者: Lyu J;Imachi H;Fukunaga K;Sato S;Kobayashi T;Saheki T;Japar S;Iwama H;Matsumura Y;Ozaki M;Yoshimura T;Murao K;福長健作
• 通讯作者: 福長健作