脂肪肝改善の新規治療戦略(IGF-Ⅰが肝細胞に及ぼす影響について)

改善脂肪肝治疗新策略（关于IGF-I对肝细胞的影响）

• 批准号: 21K16342
• 负责人: 福長 健作
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Kagawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16342/
• 关键词: 脂肪肝; 成人成長ホルモン分泌不全症; ABCA1; IGF-1; ソマトメジンC

成人GH分泌不全症（AGHD）では体脂肪量・内臓脂肪の増加を認め、高Triglyceride(TG)血症、脂肪肝・非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を発症し最終的に肝硬変に至ることがある病態であり、AGHD患者での臨床的重要課題とされている。GHの応答ホルモンであるInsulin-likegrowth factor-I (IGF-I)もAGHDで同様に低値になるが、IGF-I補充の有効性や機序は不明である。IGF-Iが脂肪肝を改善する機序として、TG合成と密接な関係があるABCA1が関与していることを推定し、IGF-IがABCA1発現促進により、脂肪肝/NASHを抑制するということを仮説として研究を進めている。現時点の実績として、IGF-IがABCA1発現に及ぼす影響について、特に細胞内情報伝達系に焦点を当てて検討したところ、肝細胞においてIGF-I刺激に伴うABCA1蛋白、ABCA1 mRNAの検討ではともにABCA1発現が増加した。またIGF-Iをヒト肝癌由来細胞株であるHepG2に加えてABCA1転写活性の変化を測定したところ、IGF-IはABCA1転写活性を促進し、PI3-K/Akt/FoxO1を介してABCA1発現を制御している可能性が示唆された。またGH分泌不全マウスモデルで、IGF-Iが脂質代謝/脂肪肝を改善するメカニズムの解析したところ、IGF-I投与群で肝臓でのABCA1発現が上昇し、肝臓のHE染色でGrowth Hormone受容体拮抗剤の使用により肝細胞の脂肪化がおこり(GHDに伴う脂肪肝の再現)、その変化はIGF-I投与群で改善し、細胞内脂質蓄積を減少させた。これらの結果からは、IGF-IがABCA1の発現を促進し、血清TGが低下し、脂肪肝が改善した可能性が示唆された。

成人GH分泌缺乏症（AGHD）是一种疾病，在这种情况下，体内脂肪质量和内脏脂肪的增加可以产生高甘油三酸酯（TG）EMIA，脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），最终导致Cirrhosis，使其在AGHD患者中非常重要。 GH的反应激素类似于AGHD的胰岛素样生殖因子I（IGF-I），但补充IGF-I的有效性和机制尚不清楚。我们估计，与TG合成密切相关的ABCA1作为改善脂肪肝的机制，并将研究作为一种假设，是IGF-I通过促进ABCA1表达来抑制脂肪肝脏/NASH的假设。作为当前的记录，我们研究了IGF-I对ABCA1表达的影响，重点是细胞内信号传导系统，并发现ABCA1蛋白质和与IGF-I刺激相关的ABCA1蛋白和ABCA1 mRNA中的ABCA1表达增加。此外，除HEPG2（人类肝癌衍生的细胞系HEPG2）外，IGF-I还用于测量ABCA1转录活性的变化，这表明IGF-I促进了ABCA1转录活性，并通过PI3-K/AKT/FOXO1来调节ABCA1的表达。此外，在具有GH分泌不足的小鼠模型中，我们分析了IGF-I改善脂质代谢/脂肪肝的机制，在肝脏中IGF-I组的ABCA1表达增加，肝细胞脂肪在使用脂肪的脂肪中，肝脂肪在使用中的变化与肝脏的使用相关联（REVED）在脂肪中的使用（Repode and dhnevers）在肝脏中的使用率（ IGF-I组，减少细胞内脂质积累。这些结果表明，IGF-I促进了ABCA1表达，血清TG降低和脂肪肝脏的改善。

项目成果

Exendin-4 Increases Scavenger Receptor Class BI Expression via Activation of AMPK/FoxO1 in Human Vascular Endothelial Cells.

• DOI: 10.3390/cimb44110370
• 发表时间: 2022-11-03
• 期刊: CURRENT ISSUES IN MOLECULAR BIOLOGY
• 影响因子: 3.1
• 作者: Lyu, Jingya;Imachi, Hitomi;Fukunaga, Kensaku;Sato, Seisuke;Kobayashi, Toshihiro;Saheki, Takanobu;Japar, Salimah;Iwama, Hisakazu;Matsumura, Yuta;Ozaki, Miyo;Yoshimura, Takafumi;Murao, Koji
• 通讯作者: Murao, Koji

希少糖D-アルロースが糖代謝に与える影響と課題について

稀有糖D-阿洛酮糖对糖代谢的影响及问题

• 发表时间: 2022
• 作者: Lyu J;Imachi H;Fukunaga K;Sato S;Kobayashi T;Saheki T;Japar S;Iwama H;Matsumura Y;Ozaki M;Yoshimura T;Murao K;福長健作
• 通讯作者: 福長健作