脂肪肝改善の新規治療戦略(IGF-Ⅰが肝細胞に及ぼす影響について)

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成人GH分泌不全症（AGHD）では体脂肪量・内臓脂肪の増加を認め、高Triglyceride(TG)血症、脂肪肝・非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を発症し最終的に肝硬変に至ることがある病態であり、AGHD患者での臨床的重要課題とされている。GHの応答ホルモンであるInsulin-likegrowth factor-I (IGF-I)もAGHDで同様に低値になるが、IGF-I補充の有効性や機序は不明である。IGF-Iが脂肪肝を改善する機序として、TG合成と密接な関係があるABCA1が関与していることを推定し、IGF-IがABCA1発現促進により、脂肪肝/NASHを抑制するということを仮説として研究を進めている。現時点の実績として、IGF-IがABCA1発現に及ぼす影響について、特に細胞内情報伝達系に焦点を当てて検討したところ、肝細胞においてIGF-I刺激に伴うABCA1蛋白、ABCA1 mRNAの検討ではともにABCA1発現が増加した。またIGF-Iをヒト肝癌由来細胞株であるHepG2に加えてABCA1転写活性の変化を測定したところ、IGF-IはABCA1転写活性を促進し、PI3-K/Akt/FoxO1を介してABCA1発現を制御している可能性が示唆された。またGH分泌不全マウスモデルで、IGF-Iが脂質代謝/脂肪肝を改善するメカニズムの解析したところ、IGF-I投与群で肝臓でのABCA1発現が上昇し、肝臓のHE染色でGrowth Hormone受容体拮抗剤の使用により肝細胞の脂肪化がおこり(GHDに伴う脂肪肝の再現)、その変化はIGF-I投与群で改善し、細胞内脂質蓄積を減少させた。これらの結果からは、IGF-IがABCA1の発現を促進し、血清TGが低下し、脂肪肝が改善した可能性が示唆された。