膵β細胞特異的Cox6a2発現抑制による糖尿病発症機序の解明

本研究の目的は、「糖尿病状態において活性酸素量調節に関わるミトコンドリア呼吸鎖複合体ⅣのsubunitであるCox6a2の発現が、インスリン分泌をはじめとする膵β細胞機能に与える影響とその作用機序を明らかにするために、膵β細胞特異的にCox6a2をノックアウトするマウスを用いることにより糖尿病状態を再現し、Cox6a2の膵β細胞での働きを明らかにし、糖尿病発症への関与を解明する」、ことである。Cre-ER 応答性に当該因子を欠損するtransgenic mouse(Cox6a2flox/flox)と膵β細胞組織特異的にCre-ERを発現するtransgenic mouse(MIP-CreER)との交配により、tamoxifen(TM)誘導性に膵β細胞特異的にCox6a2を欠失するマウス(Cox6a2flox/flox, MIP-CreER)を作製した。6週齢double transgenic mouse(Cox6a2flox/flox, MIP-CreER)に対し、タモキシフェンを投与し、膵β細胞組織特異的にCox6a2を欠損し、コントロールマウスとの血糖プロファイルを比較検討している。Cox6a2flox/flox;MIP-CreERマウスにおいて、ipGTTにおける負荷後90分値、120分値で血糖上昇がコントロールマウスに比して有意に大きいことが確認できている。また、KOマウスとコントールマウスにおいてインスリン抵抗性の評価も行っているが、有意な差を認めていない。この結果は、膵β細胞特異的にCox6a2を欠失することによって膵β細胞内の活性酸素が上昇し、膵β細胞障害が引き起こされることでインスリン分泌不全を来している可能性を示唆するものである。

本研究の目的は、「糖尿病状態において活性酸素量調節に関わるミトコンドリア呼吸鎖複合体ⅣのsubunitであるCox6a2の発現が、インスリン分泌をはじめとする膵β細胞機能に与える影響とその作用機序を明らかにするために、膵β細胞特異的にCox6a2をノックアウトするマウスを用いることにより糖尿病状態を再現し、Cox6a2の膵β細胞での働きを明らかにし、糖尿病発症への関与を解明する」、ことである。Cre-ER 応答性に当該因子を欠損するtransgenic mouse(Cox6a2flox/flox)と膵β細胞組織特異的にCre-ERを発現するtransgenic mouse(MIP-CreER)との交配により、tamoxifen(TM)誘導性に膵β細胞特異的にCox6a2を欠失するマウス(Cox6a2flox/flox, MIP-CreER)を作製した。6週齢double transgenic mouse(Cox6a2flox/flox, MIP-CreER)に対し、タモキシフェンを投与し、膵β細胞組織特異的にCox6a2を欠損し、コントロールマウスとの血糖プロファイルを比較検討している。Cox6a2flox/flox;MIP-CreERマウスにおいて、ipGTTにおける負荷後90分値、120分値で血糖上昇がコントロールマウスに比して有意に大きいことが確認できている。また、KOマウスとコントールマウスにおいてインスリン抵抗性の評価も行っているが、有意な差を認めていない。この結果は、膵β細胞特異的にCox6a2を欠失することによって膵β細胞内の活性酸素が上昇し、膵β細胞障害が引き起こされることでインスリン分泌不全を来している可能性を示唆するものである。