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代謝性血管障害における肝由来XORと脂肪由来アディポネクチンの意義の解明

阐明肝源性 XOR 和脂肪源性脂联素在代谢性血管疾病中的重要性

基本信息

批准号：
21K16353
负责人：
藤島裕也
金额：
$ 3万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

1）NAFLDにおける血中XOR活性の上昇と、その血管障害・動脈硬化性疾患への関与これまでの検討により、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）病態において血中に過剰に逸脱した肝XORが、血管内皮障害や動脈硬化症の進展に関与し得ることを明らかとした。そこで、XOR阻害薬による心血管リスク低下への寄与を確認するため、共同研究により既存の介入臨床研究（BEYOND-UA study、Kario K et al. J Clin Hypertens 2021）のサブ解析を行った。ベースラインの肝機能による層別解析を行った結果、ALT≧30U/Lおよび≧40U/Lの群ではXOR阻害薬（topiroxostat）の投与により顕著な血中XOR活性の抑制が認められ、血管伸展性指標（CAVI）の改善が認められた（Biomedicines 2023）。2）アディポネクチンのT-cadherinを介した糖尿病性細小血管障害への作用の解明アディポネクチンはT-cadherinを介して大動脈や細動脈の血管内皮細胞および、腎尿細管周囲の血管周皮細胞（pericyte）に直接結合・集積することで、動脈硬化症や糖尿病性細小血管障害、急性尿細管障害に対して保護的に作用することを明らかとしてきた。そこで、それぞれの血管構成細胞のT-cadherinの役割を詳細に検討するため、T-cadherin floxマウスとVE-cadherinCreERT2またはPDGFRαCreERT2マウスと交配させることで、タモキシフェン誘導性に血管内皮細胞あるいはpericyte/組織幹細胞・特異的にT-cadherinを欠損させることが可能なマウスを樹立した。これらのマウスに8週齢の時点でタモキシフェンを5日間経口投与したところ、有意な血中アディポネクチン濃度の上昇と、各細胞特異的なアディポネクチン集積の消失が確認された。

1) the levels of XOR activity in blood of patients with NAFLD, vascular disorders, atherosclerotic diseases, non-inflammatory fatty liver diseases (NAFLD), vascular endothelial disorders (XOR) and vascular endothelial disorders (EC) were significantly higher than those in controls. The effects of XOR on cardiovascular diseases, cardiovascular diseases, cardiovascular disorders, cardiovascular disorders, cardiovascular diseases, cardiovascular disorders, cardiovascular diseases, cardiovascular diseases, J Clin Hypertens 2021) please parse the line. The liver machine was able to analyze the results of the test, the ALT 30U/L test, the 40U/L group, the XOR block test (topiroxostat), and the XOR activity in the blood. The activity of XOR in the blood decreased the activity of the receptor, and the vasodilation index (CAVI) improved the test result (Biomedicines 2023). 2) the effect of T-cadherin on diabetic microvascular disorders is to understand the effects of vascular endothelial cells (pericyte) on vascular endothelial cells (VECs), urine perivascular cells (pericyte) and diabetic microvascular disorders (MVDs). The role of protection in the prevention of acute urinary tract failure is very important. The blood vessels are divided into cells, T-cadherin, T-cadherin flox, VE-cadherinCreERT2, pericyte/, pericyte/, T-cadherin, PDGFRa, creERT2, PDGFRa, CreERT2, PDGFRa, creERT2, PDGFRa, creERT2, PDGFRa, PDGFRa, creERT2, PDGFRa, PDGFRa, PDGFR Please do not hesitate to make sure that you have an oral injection on the 5th day, an increase in the temperature level in the blood, and the disappearance of each cell characteristic.