敗血症による頻脈性心房細動におけるCRACチャネルの役割

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本研究の目的は不整脈の基質を形成する細胞内カルシウム過負荷と関連するCalcium-release activated calcium(CRAC)チャネルを抑制することにより、敗血症によって起こる致死的不整脈が抑制されるか否かを検証することである。本年度は主にwhole animal、摘出心を用いた実験を行った。マウスの摘出心をランゲンドルフ装置にマウントした場合マッピングが困難であったため、予備実験と同様にラットの摘出心をランゲンドルフ装置にマウントし実験を行った。その結果、LPS（1.5mg/kg）投与48時間経過したラット摘出心において不整脈誘発ペーシングを行うことでおおよそ60%以上の確率で有意な不整脈が誘発された。一方で、LPSを投与していないコントロール群では有意な不整脈の発生頻度は10％未満であった。引き続きCRACチャネルを阻害した場合での発生頻度を検証している。心臓を摘出する際に採取した血液検査により、LPS投与によって乳酸値上昇、血清クレアチニン値上昇を認めておりLPS投与による抗炎症モデルであることを確認している。それに並行して、CRACチャネルであるOrai1チャネルを心臓特異的にノックアウトしたマウスを作成し、繁殖を安定させることが可能となった。コントロールのマウス、心臓特異的Orai1ノックアウトマウスそれぞれにLPSを腹腔内投与し、48時間後に右内頚静脈より1フレンチの4電極ペーシングワイヤーを心臓まで挿入し、不整脈誘発ペーシングを行うことで有意な不整脈の誘発率を比較している。