脳動脈瘤感受性遺伝子ANGPTL6のレア・バリアント関連解析

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脳動脈瘤の候補遺伝子ANGPTL6について、患者および対照サンプルでシーケンシング解析を実施し、同遺伝子の機能的レアバリアントと脳動脈瘤発生との関連を検証している。近年、海外の他の研究グループでもこのANGPTL6と家族性脳動脈瘤との関連が検証され（Hostettler IC,et al. Neurology. 2021）、有望な感受性遺伝子として注目されている。脳動脈瘤患者サンプル639例（クモ膜下出血407例、未破裂232例）でのシーケンシングを完了させることを目標に実験を進めている。一般人口でのアリル頻度が１％未満で、種々の遺伝子変異機能予測プログラムにより機能障害性と判定されるレアバリアントが、特にクモ膜下出血症例を中心に複数例で検出されている。シーケンシングと並行して、検出されたレアバリアントについては、培養細胞を用いた機能解析が行えるよう体制を整えている。ミスセンスバリアントについては、HiBit法による蛋白発現解析が行えるよう整備が完了した。開始コドン直上のコサック配列からも新規レアバリアントが検出されていて、レポーター遺伝子アッセイによる発現解析が行えるよう準備を進めているところである。対照サンプルのシーケンシングデータについては、1000人ゲノムプロジェクトで公開されている日本人104人のデータに加え、本学で実施された多数の全エクソームデータをインハウス対照として利用できる体制を整えた。現時点でおよそ170例の全エクソームデータを対照データとして使用できることとなった。レアバリアント関連解析を実施し脳動脈瘤発生との関連を統計学的に検証する。