Elucidation of the multidrug resistance mechanisms by estrogen-related receptor and development of novel therapeutic strategies in endometrial cancer

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まず子宮体癌細胞株のHEC-1A（ER陰性）とIshikawa（ER陽性）を用い、作成したCDDPおよびPTX耐性細胞株（以下、抵抗性株）でERRαの発現が増加していることをreal time PCRで確認した。また抵抗性株では薬剤抵抗性に関与するATP-binding cassette（ABC)トランスポーターの一つであるABCB1を制御するmiR-9の発現が低下していた。非抵抗性株ではERRα強発現によりmiR-9は低下し、ABCB1のmRNAは増加していた。一方、抵抗性株ではERRαのノックダウンによりmiR-9は増強し、ERRαのinverse agonistであるXCT790によっても同様の結果であった。miR-9とABCB１の発現は逆相関し、ERRαの下流にmiR-9が存在することが示唆された。またXCT790によって抵抗性株の薬剤感受性が改善したことからERRαがmiR-9、ABCB1を介して薬剤抵抗性に関わることが示唆された。一方でABCトランスポーターであるABCC1やABCG2に関しては抵抗性株で発現が増強する傾向にあったが、ERRα強発現による影響は限定的であり、ABCB1とは異なる制御経路が存在が考慮される。再発中・高リスク子宮体癌症例の臨床検体を用いてERRαと薬剤感受性およびERαとERRαを評価した結果、type1子宮体癌症例（類内膜癌 G1/2）よりもtype2子宮体癌症例（type1以外）ではERRα発現が高い傾向を認めた。解析途中であるが、type1に比してtype2では予後不良であったが、ERRαのH-scoreが150以下の症例に限るとその差は縮小した。また組織型に関わらずERαのH-scoreが低い症例ほどERRαによる予後への影響が大きい傾向が見られ、ERαとERRαのcrosstalkが実臨床においても影響している可能性がある。