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Elucidation of the multidrug resistance mechanisms by estrogen-related receptor and development of novel therapeutic strategies in endometrial cancer

阐明雌激素相关受体的多药耐药机制并开发子宫内膜癌新治疗策略

基本信息

批准号：
21K16774
负责人：
古株哲也
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kyoto Prefectural University of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

まず子宮体癌細胞株のHEC-1A（ER陰性）とIshikawa（ER陽性）を用い、作成したCDDPおよびPTX耐性細胞株（以下、抵抗性株）でERRαの発現が増加していることをreal time PCRで確認した。また抵抗性株では薬剤抵抗性に関与するATP-binding cassette（ABC)トランスポーターの一つであるABCB1を制御するmiR-9の発現が低下していた。非抵抗性株ではERRα強発現によりmiR-9は低下し、ABCB1のmRNAは増加していた。一方、抵抗性株ではERRαのノックダウンによりmiR-9は増強し、ERRαのinverse agonistであるXCT790によっても同様の結果であった。miR-9とABCB１の発現は逆相関し、ERRαの下流にmiR-9が存在することが示唆された。またXCT790によって抵抗性株の薬剤感受性が改善したことからERRαがmiR-9、ABCB1を介して薬剤抵抗性に関わることが示唆された。一方でABCトランスポーターであるABCC1やABCG2に関しては抵抗性株で発現が増強する傾向にあったが、ERRα強発現による影響は限定的であり、ABCB1とは異なる制御経路が存在が考慮される。再発中・高リスク子宮体癌症例の臨床検体を用いてERRαと薬剤感受性およびERαとERRαを評価した結果、type1子宮体癌症例（類内膜癌 G1/2）よりもtype2子宮体癌症例（type1以外）ではERRα発現が高い傾向を認めた。解析途中であるが、type1に比してtype2では予後不良であったが、ERRαのH-scoreが150以下の症例に限るとその差は縮小した。また組織型に関わらずERαのH-scoreが低い症例ほどERRαによる予後への影響が大きい傾向が見られ、ERαとERRαのcrosstalkが実臨床においても影響している可能性がある。

The expression of ERRα in uterine carcinoma cell lines HEC-1A (ER-negative) and Ishikawa (ER-positive) was confirmed by real time PCR. The expression of miR-9 in resistant strains is lower than that in resistant strains due to the ATP-binding cassette (ABC). In non-resistant strains, ERRα was strongly expressed, miR-9 was decreased, and ABCB1 mRNA was increased. A resistant strain is ERRα and miR-9. ERRα and XCT790 are the same. The occurrence of miR-9 and ABCB1 is inversely correlated, and the presence of miR-9 downstream of ERRα is also indicated. XCT790 is a sensitive strain that is resistant to disease. On the one hand, ABCC1 and ABCG2 have a tendency to increase the occurrence of resistant strains, ERRα has a tendency to increase the occurrence of resistant strains, and ABCB1 has a tendency to increase the occurrence of resistant strains. In addition, there is a high tendency for ERR α to appear in type 1 uterine cancer cases (endometrial carcinoma G1/2) and type 2 uterine cancer cases (other than type1). In the analysis, the difference between type1 and type2 is reduced. The tissue type is related to the ERα H-score, which is low in symptoms, high in ERR α and low in cross-talk.