Elucidation of acute poisoning mechanism due to abuse of CB1 receptor agonist.

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CB1受容体アゴニストには様々な構造のものが知られており、THCや合成品の多くは違法薬物に指定され、乱用による死亡例も報告されている。一方で、生体内にはアナンダミドや2-Arachidonoylglycerol(2-AG) を含むエンドカンナビノイドも存在している。このようなCB1受容体アゴニストは細胞膜上あるいはミトコンドリアに存在する受容体に作用してその機能を発揮する。メタボロミクスは代謝物の変動を網羅的に分析することで、組織や細胞の生理を解明することが可能となる。本年度は前年度までに確立したメタボローム解析の手法を用いて、エンドカンナビノイドであるアナンダミドや合成カンナビノイドWIN55212-2(WIN)が培養神経細胞であるNeuro2Aの代謝物変動に及ぼす影響を調べた。その結果、113成分の代謝物が定量された。そのうち、ControlにおいてRSD%＜25%の代謝物80成分を解析に用いた。この80成分に関して、主成分分析を行った結果、第一主成分軸に沿ってControlとカンナビノイド群で分離しており、第二主成分軸に沿ってアナンダミドとWINが分離していた。多重比較を考慮して、FDR補正を用いて有意差検定を行った結果65成分が有意に変動していた。解析に供した多くの化合物ではControl>アナンダミド＞WINであった。これらの結果から、アナンダミドとWINでは神経細胞を及ぼす影響が異なり、この差異が合成カンナビノイドの毒性に寄与することが考えられた。以上の結果から、本方法を用いることで、カンアンビノイドが培養神経細胞の代謝物変動に及ぼす影響を定量的に調べることが可能であることが分かった。