AUTAC技術によるタンパク質凝集体の分解

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異常タンパク質の凝集体は，神経変性疾患の重要な病理学的特徴である。疾患患者における異常タンパク質の蓄積は，オートファジーの不全に由来するため，オートファジーを活性化すれば凝集体形成が抑制される。すなわち，オートファジーは神経変性疾患の“予防”に貢献する。一方で“治療”のためには，既に存在する凝集体を除去する必要がある。申請者は，狙った細胞内分子にオートファジーを呼び寄せ分解を誘起する薬剤「AUTAC(autophagyーtargeting chimera)」を開発した (2019年，Molecular Cell)。AUTACは，オートファジー分解の目印となる化学構造を標的分子に届ける薬剤である。本研究では，AUTACを使って細胞内に蓄積した凝集体を除去する手法の創出を目指す。凝集体排除に成功すれば新たな治療法として有効である。第一にタグタンパク質を使った系においてPOC検証を行い、その後、凝集体排除を狙ったAUTAC分子を合成する計画ですすめる予定である。初年度は、POC検証実験に重点を置いた。タグタンパク質が融合したαーシヌクレインの凝集体をつくらせた細胞において、タグタンパク質を狙ったAUTACを処理することによりオートファジー因子が凝集体周囲に集積するかどうか、αーシヌクレインタンパク質レベルが減少するかどうか検証した。また、タグ技術を使わずに細胞内の凝集体を直接狙うことのできるAUTACの合成にも取り掛かった。