Bioinformatics-Based Analysis of Mechanisms of Life Span Extension by Caloric Restriction.

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カロリー制限は、多くの生物種を超えて寿命を延伸する長寿介入法である。遺伝的にカロリー制限様の状態であり長寿なマウスであるdwarfマウスとカロリー制限により長寿になった野生型マウスでは肝臓においてインスリン/インスリン成長様因子シグナルが減弱していることが最終的な長寿につながると考えられている。そしてこれらのマウスの遺伝子発現解析およびプロモーター解析から、長寿シグナルによって活性化されるDNA応答配列、Longevity Response Element (LRE)が同定され、長寿をもたらす成分の解析に用いられている。しかしながら長年この活性化機構は不明であった。本研究はこの活性化機構を解明することでの、カロリー制限による寿命延長機構の解明を目指す。一年目であった本年度はまずLREに結合するタンパク質の同定をするために、DNA pull down assay の後、抽出したタンパク質を質量分析計を用いて解析し、さらにマスコットサーチを実施することで、LREに結合するタンパク質（LBP; LRE binding protein）を同定した。このタンパク質をノックダウンすることで、LRE活性が増強すること、LREのもととなっている遺伝子のうち複数の遺伝子の発現が上昇していることが明らかになった。またこれらの遺伝子のプロモーター領域にLBPが結合しているかをクロマチン免疫共沈降法により解析した。その結果これらの遺伝子のプロモーター領域においてLBPが結合していることが明らかになった。来年度はさらに新たに遺伝子発現の解析およびLBPの機能の解析を実施する予定である。