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18-1-8 complex as a therapeutic target?

18-1-8复合物作为治疗靶点？

基本信息

批准号：
22K15040
负责人：
川澄遼太郎
金额：
$ 3万
依托单位：
Tokyo Metropolitan University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15040/
关键词：
合成致死がん CTF18 DNA複製 DNA修復コヒーシン染色体分配ゲノム恒常性

项目摘要

がん細胞の特徴の一つである異常な増殖は細胞にとって大きな負担となるため、補完のために特定の経路への依存が高まることが知られている。がん細胞が依存する経路を分子標的薬により阻害することでがん細胞を選択的に治療することができる。このように複数の遺伝子が同時に変異した場合に細胞死を誘導する現象を「合成致死」と呼び、その成功例として遺伝性乳がんの原因遺伝子であるBRCAの変異との合成致死を利用したPARP阻害薬が挙げられる。CTF18はDNAの複製や修復、染色体の分配に関わることが知られている。出芽酵母を用いた研究から、複製や修復に関わる30以上の遺伝子と合成致死を示すことが報告されており、ゲノム安定性に寄与する遺伝子の変異を伴ったがん細胞を選択的に障害するためのターゲットとして有望である。報告者はCRISPR技術を使い動物細胞を用いてCTF18遺伝子欠損株を樹立し、様々な遺伝子との多重変異細胞を作製、遺伝学的解析を行うことでCTF18の高等真核生物における機能と、分子標的薬のターゲットとしての有用性の検証を目指した。2022年度はDNAの材料であるdNTPの量を調整する酵素であるSAMHD1 とCTF18との二重欠損細胞を樹立し遺伝学的解析を行った。SAMHD1はAra-Cなどいくつかの核酸アナログ医薬を解毒する作用を持つことが報告されており、報告者の樹立したSAMHD1 遺伝子欠損細胞もAra-Cに対して感受性を示すことを確認した。また、CTF18 とSAMHD1の二重欠損細胞はそれぞれの単独欠損細胞よりも強い感受性をしめしたことから、二つの経路は独立していることが明らかとなった。したがって、SAMHD1の亢進によりAra-C 耐性となったがん細胞において、CTF18を阻害することでAra-Cによる治療の有効性の改善が期待できると考えられる。

In the first place, there is a special situation in which there is a general population, and there is a problem that there is a high level of dependence on a specific road. The cells are dependent on the molecules of the road molecules to block the treatment of the molecules selected by the cell. At the same time, the cell death virus was called "synthetic lethality". In the successful case, the cause of breast cancer was the cause of BRCA infection. At the same time, it was blocked by the use of PARP to block the death of breast cancer. CTF18, DNA, copy, repair, chromosome assignment, chromosome distribution. Saccharomyces cerevisiae was used to study, copy, repair, synthesize and kill more than 30% of the yeast. The results showed that the synthetic death rate of the budding yeast was higher than 30%. The results showed that the synthetic death rate of the budding yeast showed that the synthetic death rate was higher than 30%, and the stability was sent to the yeast cell. The reporter's CRISPR technology causes the animal cell to use the data of the CTF18 cell, the cell of the plant, the cell of the cell, the analysis of the science, the CTF18 of the advanced eukaryote, the mechanism of the molecule, and the usefulness of the molecule. 2022 "DNA" materials, "dNTP", "enzyme", "SAMHD1", "CTF18", "double undergrowth", "cell", "determination", "analysis" of science. SAMHD1