18-1-8 complex as a therapeutic target?

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がん細胞の特徴の一つである異常な増殖は細胞にとって大きな負担となるため、補完のために特定の経路への依存が高まることが知られている。がん細胞が依存する経路を分子標的薬により阻害することでがん細胞を選択的に治療することができる。このように複数の遺伝子が同時に変異した場合に細胞死を誘導する現象を「合成致死」と呼び、その成功例として遺伝性乳がんの原因遺伝子であるBRCAの変異との合成致死を利用したPARP阻害薬が挙げられる。CTF18はDNAの複製や修復、染色体の分配に関わることが知られている。出芽酵母を用いた研究から、複製や修復に関わる30以上の遺伝子と合成致死を示すことが報告されており、ゲノム安定性に寄与する遺伝子の変異を伴ったがん細胞を選択的に障害するためのターゲットとして有望である。報告者はCRISPR技術を使い動物細胞を用いてCTF18遺伝子欠損株を樹立し、様々な遺伝子との多重変異細胞を作製、遺伝学的解析を行うことでCTF18の高等真核生物における機能と、分子標的薬のターゲットとしての有用性の検証を目指した。2022年度はDNAの材料であるdNTPの量を調整する酵素であるSAMHD1 とCTF18との二重欠損細胞を樹立し遺伝学的解析を行った。SAMHD1はAra-Cなどいくつかの核酸アナログ医薬を解毒する作用を持つことが報告されており、報告者の樹立したSAMHD1 遺伝子欠損細胞もAra-Cに対して感受性を示すことを確認した。また、CTF18 とSAMHD1の二重欠損細胞はそれぞれの単独欠損細胞よりも強い感受性をしめしたことから、二つの経路は独立していることが明らかとなった。したがって、SAMHD1の亢進によりAra-C 耐性となったがん細胞において、CTF18を阻害することでAra-Cによる治療の有効性の改善が期待できると考えられる。