腸内細菌由来ポリアミンによる腸管透過性およびタイトジャンクション調整機構の解明

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ポリアミンは、正常な細胞機能の維持に必須な生理活性物質であり、ほ乳類における主要なポリアミンは、プトレッシン、スペルミジン、スペルミンである。ポリアミンは細胞内で合成され食餌からも摂取できるが、消化管下部では腸内細菌が外因性ポリアミンの主要な供給源である。腸上皮細胞はタイトジャンクション(TJ)により互いに結合し、腸内細菌や高分子食物由来成分が細胞間隙から生体内へ侵入することを防ぐバリア機能を有している。申請者は腸内細菌由来のポリアミンが大腸上皮細胞の増殖を亢進させることを報告しているが、腸管透過性およびTJに対する影響は未解明である。本年度は①腸管透過性に対する細胞内ポリアミンの重要性と、②腸内細菌由来のポリアミンが腸管透過性およびTJに与える影響を検証した。①ポリアミン合成の律速酵素の一つオルニチンデカルボキシラーゼの阻害薬DFMOをマウスへ飲水投与し、大腸組織中のポリアミン濃度が低減した際の腸管透過性を検証した。その結果、大腸組織中のポリアミン濃度の低下は、腸管透過性を高めることを生体レベルで確認した。②プトレッシン合成酵素遺伝子を全て欠損させたEscherichia coli(KO)株および野生(WT)株をそれぞれ単独定着させたノトバイオートマウスを作成した。これらマウスにDFMOを飲水投与することで、細胞内ポリアミン濃度低減時に腸内細菌由来プトレッシンが腸管透過性およびTJに与える影響を検証した。その結果、KO株定着群はWT株定着群と比較し、大腸組織中のプトレッシンとスペルミジン濃度が低く腸管透過性が高いことが明らかとなった。また、WT株定着群では、一部TJ関連タンパク質の発現がKO株定着群より高かった。以上より、細胞内ポリアミン濃度および腸内細菌由来ポリアミンが腸管透過性へ影響を与えていることが示唆された。今後、そのメカニズムの解明を行っていく予定である。