Development of chemical toolbox for RyR regulator and analysis of the dynamism of RyR open/close mechanism

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心筋細胞の筋小胞体膜上に発現しているカルシウムイオン遊離チャネルリアノジン受容体(RyR)は、その機能の重要さゆえに異常活性化や不活化によって多くの致死性筋疾患を誘発する。RyRの機能を自在に制御する新たな治療候補化合物の開発およびRyRのチャネル開閉ダイナミズム理解を研究目的として、2022年度は有機合成化学を中心としたRyR制御剤の開発研究を行った。すなわち、スクリーニングに基づくヒット化合物の選定と一部阻害剤・活性化剤に対して構造展開によって活性の向上を図った。1~3の3つのRyRのうち、主に骨格筋に発現し、痙攣を伴う筋疾患に関与しているRyR1では、既存薬の問題点である難水溶性を解決した阻害剤の創出に成功し、論文として発表した。主に心筋に発現し、心疾患の原因となることが知られているRyR2を標的とした研究では、2種類の阻害剤スクリーニングヒット化合物に対して構造展開を行い、約30種類の新規誘導体を合成することで、活性の向上や活性における化合物の構造特異性の特定を行い、その成果を日本薬学会などで発表した。RyR2異常活性化では、これまでにRyR2を直接的な標的とした治療薬の開発が行われていないことから、創出した化合物がRyR2関連心疾患に対する薬剤開発の礎となることが期待できる。これまで全く報告されていない活性化剤に関しても、RyR1/2非選択的ではあるが、既知の活性化剤caffeineと比べ100倍近く活性の向上した化合物を見出しており、合成展開によりさらなる活性の向上に取り組んでいる。このように、これまでの問題点や今まで報告のないRyR制御剤を複数開発することに成功しており、今後のRyR開閉メカニズム解析へと展開していくことが期待できる。