Development of cell-penetrating E3 ligase ligand and its application to nanoparticle-based degraders.

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タンパク質分解誘導剤PROTACやSNIPERは、標的タンパク質リガンドとユビキチンリガーゼ(E3)リガンドをリンカーを介して結合したキメラ分子であり、新たな創薬モダリティとして期待される。しかし、 細胞膜透過性が低いことが課題となる。細胞膜透過性の最適化には主にリンカー部位が修飾されるものの、標的タンパク質に応じて化合物毎に最適化する必要がある。また、リンカーを持たないPROTACが最も高い活性を示す場合があり、リンカー修飾が常に可能ではないことを見出している。残る修飾部位としてE3リガンドが挙げられるものの、PROTACに適用可能なE3が少ないため、構造や機能の多様性が十分とは言い難い。そこで本研究では、 PROTAC開発において共通性の高いE3リガンド部位に着目し、膜透過性を付与した細胞膜透過性E3リガンドを開発する。特に、本研究ではペプチド型のE3リガーゼリガンドに着目し、細胞膜透過性ペプチドとの組み合わせ等、相加的に機能を設計できる新規E3リガンドの開発を行った。今年度は、オリゴアルギニンを結合したE3リガーゼリガンドペプチドを設計、合成し、得られたペプチドの細胞膜透過性を検討した。その結果、基としたE3リガンドは細胞膜透過性が低い一方で、開発したE3リガンドペプチドはより高い膜透過性を示した。本研究により得られた知見はPROTACの開発に有用となりうる。