血管新生における転写抑制因子Blimp1の機能解析

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本研究は血管内皮細胞に発現する転写抑制因子Blimp1が血管新生において果たす機能を特定することを目的とした研究である。令和4年度は内皮細胞特異的にBlimp1遺伝子を欠失するマウスを用いて生後すぐ（生後6日齢程度）の網膜の血管新生を免疫組織化学により観察することにより、Blimp1の欠失が血管新生の一連のプロセスにどのように影響するかについて検討した。血管内皮細胞特異的なマーカーを用いて網膜血管網の発達を可視化したところ、Blimp1ノックアウトマウスの網膜では顕著に血管の伸長距離と密度が減少していた。血管が伸長する最先端の部分にはtip細胞と呼ばれる遊走に特化した細胞が存在するが、Blimp1ノックアウトマウスではtip細胞数が著しく減少していた。さらにBlimp1ノックアウトマウスの先端部の血管内皮細胞ではゴルジ装置の局在が散逸しており、遊走方向の極性が乱れている可能性が示唆された。次いで増殖期にある細胞特異的なマーカーにより網膜血管網における血管内皮細胞の増殖能を評価したところ、Blimp1ノックアウトマウスでは増殖期にある血管内皮細胞の数が著減していることが分かった。これらの異常は一過性ではなく、長期間経過しても回復は見られなかった。また一度形成された血管網に対してBlimp1を欠失しても表現型は特に現れなかった。また上記のような著しい血管新生異常をもたらす原因を特定するため、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)においてBlimp1をノックダウンし、遺伝子の発現変動を網羅的に解析した。その結果、過去にBlimp1による転写抑制が知られていない血管新生に関わる因子の発現変動が見られた。