熱帯熱マラリア原虫の薬剤耐性化機序を宿主血管内皮との相互作用から解明する

熱帯熱マラリアはヒトマラリアのなかでも薬剤耐性と重症化という憂慮すべき2つの特性を持ち、国際保健上の大きな問題となっている。代表者はこれらの特性が他のヒトマラリアでは比較的まれであることに注目し、薬剤耐性の獲得と重症化に共通のメカニズムがあるという仮説のもと、本研究でそれを検証している。現在、熱帯熱マラリアに対する第一選択薬はアルテミシニンであるが、東南アジアで最初に出現したアルテミシニン耐性は近年アフリカでも報告されている。ウガンダ共和国北部ではまさに薬剤耐性マラリアが出現・拡散する過程が観察されており、代表者は当地の症例を対象とした研究で、原虫感染赤血球が多く血管内皮に接着している症例ほどアルテミシニンへの感受性が低下していることを示した（Fukuda N, et al. Clin Infect Dis. 2022）。熱帯熱マラリアが重症化する主な原因は、このような接着によって微小循環が閉塞することであり、重症化と薬剤耐性の関連が示唆される結果であった。この結果をin vitroでも検証すべく、血管内皮細胞と熱帯熱マラリア原虫の共培養系を用いた新たな薬剤感受性試験を構築している。本年度はその試験系を最適化することで、薬剤を添加した状態で共培養系を維持するのに必要な条件と、接着に関わる原虫のステージ（後期栄養体および分裂体）に特化した薬剤感受性測定法を確立した。また、より生体内の環境に近い灌流状態での接着性と薬剤感受性を評価するための実験系を開発した。これにより、本研究の中心的課題である「血管内皮－原虫感染赤血球の接着と薬剤感受性の関係」を観察可能なモデルを構築し、次年度以降に表現型解析と機序の探索を進める準備が整った。

熱帯熱マラリアはヒトマラリアのなかでも薬剤耐性と重症化という憂慮すべき2つの特性を持ち、国際保健上の大きな問題となっている。代表者はこれらの特性が他のヒトマラリアでは比較的まれであることに注目し、薬剤耐性の獲得と重症化に共通のメカニズムがあるという仮説のもと、本研究でそれを検証している。現在、熱帯熱マラリアに対する第一選択薬はアルテミシニンであるが、東南アジアで最初に出現したアルテミシニン耐性は近年アフリカでも報告されている。ウガンダ共和国北部ではまさに薬剤耐性マラリアが出現・拡散する過程が観察されており、代表者は当地の症例を対象とした研究で、原虫感染赤血球が多く血管内皮に接着している症例ほどアルテミシニンへの感受性が低下していることを示した（Fukuda N, et al. Clin Infect Dis. 2022）。熱帯熱マラリアが重症化する主な原因は、このような接着によって微小循環が閉塞することであり、重症化と薬剤耐性の関連が示唆される結果であった。この結果をin vitroでも検証すべく、血管内皮細胞と熱帯熱マラリア原虫の共培養系を用いた新たな薬剤感受性試験を構築している。本年度はその試験系を最適化することで、薬剤を添加した状態で共培養系を維持するのに必要な条件と、接着に関わる原虫のステージ（後期栄養体および分裂体）に特化した薬剤感受性測定法を確立した。また、より生体内の環境に近い灌流状態での接着性と薬剤感受性を評価するための実験系を開発した。これにより、本研究の中心的課題である「血管内皮－原虫感染赤血球の接着と薬剤感受性の関係」を観察可能なモデルを構築し、次年度以降に表現型解析と機序の探索を進める準備が整った。